《Biochemical Pharmacology》：Targeting the liver-brain axis: Licochalcone A as a therapeutic agent against HFD-induced neurodegeneration
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神经退行性疾病的认识正朝着系统性视角发展，突显了肝功能障碍与脑损伤之间的联系，其中代谢和炎症发挥核心作用。甘草查尔酮A（LCA）已显示出抗糖尿病和抗炎作用。本研究旨在评估其在代谢综合征条件下的神经保护效应。为此，雄性C57BL/6J小鼠从断奶起分别喂食对照（C
神经退行性疾病的认识正朝着系统性视角发展，突显了肝功能障碍与脑损伤之间的联系，其中代谢和炎症发挥核心作用。甘草查尔酮A（LCA）已显示出抗糖尿病和抗炎作用。本研究旨在评估其在代谢综合征条件下的神经保护效应。为此，雄性C57BL/6J小鼠从断奶起分别喂食对照（CT）或高脂饮食（HFD）。八个月时，动物每周三次腹腔注射LCA（15?mg/kg/day）或生理盐水，持续四周。所得分组为CT生理盐水、HFD生理盐水和HFD LCA。通过行为测试和葡萄糖/胰岛素耐受实验评估认知和代谢改变。采用组织学染色、免疫组织化学、高尔基染色、蛋白质印迹、ELISA和RT-PCR分析外周和/或中枢的代谢、淀粉样蛋白负荷、炎症和突触标志物。结果显示，LCA给药改善了代谢结局，降低了体重和肝重，增强了葡萄糖耐受，并改善了肝脏组织学。这些效应与胰岛素信号通路的调节相关，包括肝脏和海马中PTP1B抑制和AKT激活。LCA还减少了HFD诱导的Aβ积累，表现为LRP1表达增加，并减弱了炎症相关标志物（如TLR4和胶质细胞活化）的表达。此外，这些改善与突触蛋白（BDNF、PSD95、DBN1）和突触可塑性标志物（P-CREB、P-LIMK1）水平升高，以及树突棘密度保持和记忆表现改善相关。总之，这些发现支持LCA作为治疗HFD诱导的神经变性条件的有前景候选药物，其通过调节肝-脑轴中的代谢和炎症通路发挥作用。
**论文解读：Licochalcone A通过肝-脑轴缓解高脂饮食诱导的神经变性**
**研究背景**
代谢紊乱（如肥胖和2型糖尿病）已被公认为神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的风险因素。慢性高脂饮食（HFD）摄入不仅导致外周代谢紊乱，还通过破坏肝-脑轴引发中枢神经系统功能障碍。肝功能障碍可导致系统性胰岛素抵抗、炎症介质增加及淀粉样蛋白（Aβ）清除受损，进而损害突触可塑性和认知功能。然而，此前针对多靶点调控肝-脑轴的药物研究尚不充分。甘草查尔酮A（LCA）作为一种来源于甘草根部的查尔酮类黄酮，已知具有抗炎、抗糖尿病等活性，但其在HFD诱导的认知衰退中的神经保护机制尚未被阐明。因此，研究人员开展了本研究，以探讨LCA通过调节肝-脑轴对HFD诱导的神经变性的保护作用。该论文发表在《Biochemical Pharmacology》。
**主要技术方法**
研究采用C57BL/6J雄性小鼠模型，自断乳起分别给予对照饮食（CT）或HFD（60%脂肪热量），至8月龄时腹腔注射LCA（15?mg/kg/day）或生理盐水，每周3次，持续4周（样本均来源于巴塞罗那大学药学院动物设施）。通过Morris水迷宫（MWM）和新物体识别（NORT）评估认知功能；通过葡萄糖耐受（GTT）和胰岛素耐受（ITT）评估代谢；采用苏木精-伊红（H&E）染色、油红O（ORO）染色观察肝脏组织学；使用蛋白质印迹、ELISA、RT-PCR检测肝、海马、皮层中的蛋白及基因表达；免疫组化分析胶质细胞活性；高尔基染色量化树突棘密度。
**研究结果**
**3.1 LCA减轻HFD诱导的外周和中枢葡萄糖代谢改变**
HFD小鼠体重、肝重显著增加，肝脏出现肥大、脂质空泡化及脂滴积聚（H&E和ORO染色）。LCA治疗显著降低肝重至对照组水平，改善肝脏组织学，并提高葡萄糖耐受（GTT中血糖显著降低），但ITT无显著变化。分子层面，HFD肝脏中PTP1B蛋白升高、AKT及IRS2降低、PTP1B和AKT磷酸化减少；海马中AKT、IRS2降低且Ptp1n mRNA升高。LCA逆转了上述变化：在肝脏和海马中降低PTP1B、增加其Ser50磷酸化及AKT、IRS2蛋白水平，并在海马中增强AKT磷酸化，且不影响mRNA表达。
**3.2 LCA对抗HFD诱导的Aβ积累并增强清除机制**
HFD小鼠皮层Aβ42水平升高，肝脏和海马中LRP1、IDE蛋白（肝脏）及Ide mRNA降低，但App mRNA无变化。LCA显著降低皮层Aβ42，上调海马Ide mRNA、肝脏和海马中LRP1及IDE蛋白，并下调海马App mRNA表达。
**3.3 LCA减轻HFD诱导的炎症反应**
HFD小鼠肝脏和海马中Tlr4 mRNA升高，海马齿状回（DG）中GFAP（星形胶质细胞）和IBA1（小胶质细胞）免疫反应性增强。LCA显著降低Tlr4 mRNA，并恢复GFAP和IBA1至对照水平。
**3.4 LCA缓解HFD诱导的突触功能障碍和树突棘丢失**
HFD小鼠皮层BDNF降低，海马中PSD95、DBN1、CREB、P-CREB、P-LIMK1蛋白减少，且CA1和DG区的树突棘密度下降。LCA显著提高上述蛋白水平（包括LIMK1总蛋白），并恢复树突棘密度。
**3.5 LCA改善HFD诱导的记忆损伤**
MWM测试中，HFD小鼠目标平台潜伏期和搜索距离增加；NORT中识别指数（DI）降低。LCA治疗显著缩短潜伏期和距离（MWM），并提高DI（NORT），表明空间记忆和识别记忆改善。
**讨论与结论**
讨论部分指出，LCA通过多靶点机制发挥神经保护作用：抑制PTP1B、激活AKT以改善胰岛素信号；上调LRP1和IDE促进Aβ清除；抑制TLR4及下游炎症通路减少胶质活化；增强BDNF/CREB通路及突触蛋白（PSD95、DBN1）维持突触可塑性。这些效应共同通过肝-脑轴实现代谢-炎症-淀粉样蛋白的协同调控。研究局限包括未设CT LCA组、仅用雄性小鼠及机制关联性而非直接因果性。结论部分翻译如下：
总之，本研究提供了LCA有效缓解慢性HFD摄入诱导的小鼠认知损伤的证据。此外，我们的结果证明了代谢失衡的恢复、炎症和Aβ负荷的减少，以及关键突触和神经可塑性相关标志物表达的增加。这些发现凸显了在饮食诱导的认知衰退中靶向肝-脑轴的治疗相关性。
