胆道癌包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌，这类恶性疾病预后较差，可用的系统性治疗手段也十分有限[1]。近几十年来，全球胆管癌的发病率不断上升，不同地区的发病率存在显著差异，整体疾病负担也在加重[2]。除了解剖学分类之外，胆道癌还存在明显的分子异质性，不同亚型具有不同的基因组变异、信号通路依赖性和生物学表型[3]。分子分型使得针对特定患者群体的靶向治疗成为可能，比如那些FGFR2融合阳性或IDH1突变的肝内胆管癌患者[4], [5]。然而，这类可治疗的基因变异仅存在于少数病例中，大多数患者仍缺乏有效的基因型导向治疗手段。因此，胆道癌的治疗反应存在较大差异，这反映了其背后的生物学多样性。
由于目前还没有普遍适用的目标导向疗法，那些能够同时抑制多种致癌和促血管生成通路的多元靶点酪氨酸激酶抑制剂在胆道癌治疗中受到了广泛关注[6]。其中较为著名的就是索拉非尼，它能抑制对肿瘤进展至关重要的RAF激酶和受体酪氨酸激酶[7], [8]。在索拉非尼被确定为肝细胞癌的一线标准治疗药物后[9]，人们认为它也有潜力用于胆道癌的治疗。这一想法还得到了肝内胆管癌与肝细胞癌在解剖位置上相近，以及二者在信号通路异常方面存在部分重叠的支持[10], [11]。因此，索拉非尼在多项II期试验和联合治疗试验中得到了应用[12], [13], [14], [15]。尽管有这样的生物学依据，但这些研究都显示出了较低的客观缓解率，且生存获益有限，因此索拉非尼并未被纳入胆道癌的标准治疗方案中。
在针对晚期胆道癌的临床试验中，索拉非尼的起始剂量通常为每天两次，每次400毫克。但由于治疗相关的毒性反应，往往需要中断或减少用药剂量[12], [13]。其他多元靶点激酶抑制剂，如雷戈非尼和伦伐替尼，也出现了类似的剂量调整情况，这说明剂量限制性毒性常常会阻碍持续抑制目标蛋白的作用[16], [17], [18]。更重要的是，实验研究表明，索拉非尼的生物学效应具有浓度依赖性，不同暴露浓度下细胞会出现从适应性存活到凋亡等多种不同的反应[19], [20]。在肝细胞癌中也能观察到类似的现象，索拉非尼的临床益处更多表现为疾病稳定，而非肿瘤缩小[9], [21]。综上所述，治疗的成功不仅取决于是否存在目标蛋白，还取决于肿瘤细胞在患者体内有限的药物暴露浓度下如何重新调节信号通路和代谢功能。不同胆道癌亚型的独特生物学背景是否会影响这种暴露依赖性的适应性，目前仍是一个未解之谜。
迄今为止，关于索拉非尼在胆道癌中的临床研究主要报告的是总体疗效结果，并没有针对不同生物学亚型进行分层分析[12], [13]。同样，其他多元靶点激酶抑制剂的研究也未能探讨在不同胆道癌亚型中，药物暴露浓度是否会影响治疗反应模式[22], [23]。这种知识空白在临床前研究中也存在，因为相关研究大多采用单一浓度检测方法，无法捕捉到在不同药物压力下、不同生物学模型中细胞所呈现的动态反应。因此，目前还不清楚那些具有不同生物学特征的胆道癌亚型，在相同的剂量-反应范围内是否具有不同的敏感性，或者增加激酶抑制是否会导致亚型特异的适应性变化。
为填补这一空白，我们在典型的肝内胆管癌和胆囊癌模型中，研究了不同治疗浓度下各亚型细胞对索拉非尼的特异性反应。我们重点分析了索拉非尼引发的转录和功能层面的适应性变化，并探讨了这些反应在不同胆道癌亚型之间是否存在差异。通过结合转录组分析和线粒体功能分析，本研究明确了不同亚型对索拉非尼的生物能量学反应特征，同时评估了索拉非尼诱导的适应性变化是否会在胆道癌中暴露出可靶向的代谢脆弱点。我们的研究发现，索拉非尼会在不同胆道癌亚型中引发不同的线粒体适应性反应，且线粒体复合物I是与肝内胆管癌反应状态相关的代谢脆弱点。
