综述：重塑卵巢癌新辅助化疗中的疗效反应：整合分子与功能性生物标志物

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Reframing Response in Neoadjuvant Chemotherapy for Ovarian Cancer: Integrating Molecular and Functional Biomarkers

　　

背景：新辅助化疗（NACT）是晚期上皮性卵巢癌的既定治疗策略，尤其适用于肿瘤负荷高或手术耐受性差的患者。尽管能改善可切除性并降低围手术期发病率，但当前评估反应的方法（即影像学、血清生物标志物和组织病理学）缺乏敏感性，且未能为治疗调整提供及时见解。目的：本综述批判性地审视了分子诊断和计算分析的进展如何重塑卵巢癌NACT期间治疗反应的评估。研究工作聚焦于液体活检衍生物作为治疗疗效动态生物标志物的转化潜力。同时，研究人员评估了机器学习和数字孪生技术在优化反应预测、手术规划和个性化治疗设计方面的贡献。内容：本综述综合了监测卵巢癌新辅助化疗反应的已确立和新兴方法。研究人员首先总结了当前的临床工具，并强调了反应指导治疗策略的关键进展。随后，研究人员审视了液体活检生物标志物（特别是循环肿瘤DNA（ctDNA））提供治疗反应实时见解的潜力。接着，研究人员讨论了临床和分子诊断与计算方法（包括机器学习和数字孪生技术）相结合如何可能支持个性化治疗设计。结论：卵巢癌在NACT期间的未来管理可能趋向于实时、综合的评估平台，合并分子、影像学和临床信息。尽管这些多模式方法在实现精准指导的新辅助治疗和更个体化治疗方面展现出巨大潜力，但其临床采用将依赖于稳健的前瞻性验证、标准化以及展示患者结局有意义的改善。

1. 引言
卵巢癌仍是全球女性癌症相关死亡的主要原因之一。根据GLOBOCAN 2022数据，2022年约有324,603名女性被诊断为卵巢癌，206,956例死亡归因于该疾病，反映出持续高的病死率。全球卵巢癌负担预计将大幅增加，到2050年年发病率将上升超过55%，达到超过500,000例新发病例。这一不利趋势主要归因于疾病早期无症状、缺乏有效筛查策略以及由此导致的晚期诊断占主导地位。高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）约占病例的75%，是大多数晚期表现的原因。该亚型以快速临床进展、近乎普遍的TP53突变以及同源重组修复（HRR）通路频繁缺陷（包括BRCA1和BRCA2的胚系或体细胞改变）为特征。这些分子特征具有重要的预后和治疗意义，赋予对铂类化疗和多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂的敏感性。此外，与“BRCAness”表型相关的其他HRR相关基因（如RAD51C、RAD51D、PALB2、ATM和ATR）的致病性变异可能同样预测对PARP抑制的反应。在当前临床实践中，同源重组缺陷主要通过使用外周血的胚系检测和肿瘤组织的体细胞测序来评估。晚期卵巢癌的标准治疗包括最大程度细胞减灭（减瘤）手术联合铂类-紫杉烷化疗。尽管初始反应率超过80%，但约70-80%的患者发生疾病复发，中位无进展生存期约为18个月。手术细胞减灭可 upfront 作为初次减瘤手术（PDS）或在新辅助化疗后作为间歇性减瘤手术（IDS）进行。Meta分析（包括Secchi等人的研究）表明，在FIGO III-IV期疾病中，NACT后行IDS的总生存期和无进展生存期与PDS相当，同时提高了完全肉眼切除率并降低了围手术期发病率；因此，当认为完全切除可行且手术风险可接受时，通常倾向于PDS。过去二十年，新辅助化疗（NACT）的引入显著重塑了晚期上皮性卵巢癌的管理。两项里程碑式的III期试验——EORTC 55971和CHORUS——证明NACT后行间歇性减瘤手术（IDS）在总生存期方面非劣效于初次减瘤手术（PDS），同时在选定患者人群中降低了手术发病率。最近，多中心III期TRUST试验进一步明确了在可切除FIGO IIIB-IVB期疾病患者中 upfront 手术的作用。在专家中心治疗的非虚弱患者中，初次细胞减灭手术与NACT后IDS相比，无进展生存期显著更长（22.2 vs 19.7个月；HR 0.80；p = 0.02），总生存期数值上也更长（54.3 vs 48.3个月；HR 0.89）。初次手术后达到完全细胞减灭的患者获得了最有利的结局，中位无进展生存期和总生存期分别为27.9个月和67.0个月。因此，个体化治疗决策已成为当代卵巢癌护理的基石。临床参数如肿瘤分布、体力状态和血清生物标志物对于选择最佳治疗策略仍然至关重要。这些评估可通过预测工具（包括腹腔镜衍生的Fagotti评分）加以补充。例如，Fagotti评分≥8与完全细胞减灭的低概率相关，并在常规实践中通常支持使用NACT。然而，现有的临床和手术评估工具主要旨在估计完全细胞减灭的可行性和围手术期风险。因此，它们在治疗选择的生物学后果或治疗期间肿瘤反应的演变方面提供的信息有限。重要的是，尽管可切除率提高且围手术期发病率降低，但随机对照试验和meta分析并未显示NACT优于PDS的生存优势。这一明显差异引发了对新辅助治疗生物学效应的兴趣。一些证据表明，NACT可能促进铂耐药肿瘤细胞群在血管化不良或缺氧肿瘤区域内的持续存在或选择，可能影响长期治疗结局。相反，upfront 手术可能通过在进行全身治疗前移除缺氧和血管化不良的疾病来减少耐药肿瘤生态位，从而改善对残余肿瘤沉积物的药物递送，促进耐药克隆的根除，并可能增强抗肿瘤免疫反应。这些观察结果凸显了当前静态、基线评估策略的局限性，并表明需要能够在NACT期间监测治疗反应的动态、生物学知情的方法。在本综述中，研究人员总结了评估卵巢癌新辅助化疗反应的既定方法，并审视了有望实现更早、更准确和个性化治疗适应的新兴分子生物标志物和计算工具。卵巢癌监测的演变如图1所示。

1.1. 文献识别方法
关于第2节“评估NACT反应的当前策略”是基于已发表手稿、主要临床试验和当前国际指南的叙事性概述。对于第4节“机器学习工具在监测新辅助化疗反应中的用途”和第5节“数字孪生与治疗反应的计算模型”，分别涉及液体活检、机器学习和数字孪生方法，研究人员根据系统评价和meta分析首选报告项目（PRISMA）框架在PubMed中进行了结构化文献检索。检索策略、资格标准和研究选择过程的详细信息见补充材料1。标题、摘要和全文通过人工筛选以评估相关性。人工识别的文献进一步通过Scholar GPT进行补充。此过程产生了两次额外相关出版物，这些出版物在原始数据库检索期间未被捕获，并被纳入本综述。这些研究与人识别文献一起被引用，但未纳入PRISMA研究选择流程。第3节和第5节中介绍的临床试验是通过使用卵巢癌和技术相关关键词重复搜索ClinicalTrials.gov确定的。检索记录经过人工审查以确保正确的研究识别。

2. 评估新辅助化疗反应的当前策略
准确评估新辅助化疗的肿瘤反应对于优化手术时机、指导术后管理以及识别可能受益于更积极治疗的患者至关重要。在当前临床实践中，反应评估依赖于多模式方法，包括临床评估、放射影像学、血清生物标志物、术中发现和组织病理学检查。然而，每种模式在敏感性、时机和预测准确性方面均有固有局限性，下文将讨论。既定的反应评估工具，包括RECIST（实体瘤反应评价标准）、GCIG（妇科癌症组间）CA-125标准、KELIM（动力学消除模型）和化疗反应评分（CRS），是常规实践中使用的指南认可工具，如表1所示。它们根据当前ESMO（欧洲肿瘤内科学会）和GCIG建议进行了叙事性总结。

2.1. 临床和放射学评估
无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）构成了肿瘤学中评估治疗疗效的基础，而客观反应作为常用的补充观察终点，需要标准化和可重复的评估标准。这一需求促使从早期定义不充分的方法（如世界卫生组织（WHO）肿瘤反应标准）发展到RECIST，最终形成RECIST 1.1，它引入了单维度测量、更明确的反应和进展定义、标准化的靶病灶和非靶病灶选择、精细的淋巴结评估以及氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）的整合。尽管RECIST 1.1提高了跨研究的可重复性和可比性，并与早期基于WHO的评估结果一致，但许多研究者仍认为其在日常实践中繁琐且难以应用。因此，对RECIST的批评通常归为四类：关于标准复杂性和一致性的担忧、某些阈值和定义的感知随意性、关于RECIST作为临床获益替代指标的恰当性和可靠性的问题，以及在特定临床或疾病相关情况下遇到的局限性。这些局限性在卵巢癌中尤为相关，因为该疾病通常表现为非可测量的腹膜癌病伴腹水，而非离散的可测量病灶，这限制了基于大小标准的使用。为解决此问题，妇科癌症组间（GCIG）定义了将RECIST与系列CA-125动力学相结合的标准，使得即使没有可测量疾病也可评估反应。这里对血清标志物的依赖反映了一个更广泛的问题：肿瘤大小的变化滞后于潜在的生物学反应，这就是为什么形态学影像学越来越多地由下文描述的解剖和功能方法补充。腹部-盆腔弥散加权MRI（DW-MRI）的定性评估在卵巢癌分期中越来越被认为是有价值的工具，提供可能在常规影像上不明显的疾病的详细组织特征。其相对于标准CT分期的比较性能目前正在进行的多中心试验中评估。在影像学发现仍不明确的情况下，诊断性腹腔镜检查提供了一种有创但信息丰富的辅助手段，用于评估疾病程度和治疗反应。通过指导临床决策，腹腔镜检查已被证明能增加新辅助化疗（NACT）的使用并减少非获益性手术。尽管它不提高总体细胞减灭率，但它使得预后不确定的患者能够进行个性化治疗规划，可能降低手术发病率并优化结局。当前临床监测通常依赖于系列横断面成像和血清肿瘤标志物纵向评估的实用组合，而研究越来越多地测试能够捕获更早期生物学变化并与手术和病理结局更好相关的方法。功能性影像学已被研究作为克服“生物学与肿瘤大小”差距的手段：在前瞻性纵向评估中，定量FDG-PET/CT参数在化疗期间显示出高可重复性，支持其用于监测治疗反应的潜在效用，而弥散加权MRI的表现扩散系数测量在后期治疗时间点显示出较低的可重复性。PET/CT也已被评估为临床决策支持工具，其中标准初始治疗周期后的代谢反应可能有助于识别可能受益于术前延长NACT的患者。

2.2. 生化评估：CA-125和KELIM
血清CA-125是监测卵巢癌最广泛使用的生物标志物，通常反映肿瘤负荷和FIGO分期。然而，其水平可能受生理因素影响（最显著的是绝经状态，健康绝经前女性浓度更高），也可能在良性情况下升高，导致假阳性。约20%的卵巢癌不表达CA-125，导致筛查敏感性估计约为80%。Moss等人报告80%的CA-125升高病例并非卵巢癌，强调了其有限的特异性以及不必要的手术和心理压力的可能性。重要的是，不应依赖CA-125正常化作为缓解的唯一指标，因为小型残余肿瘤可能尽管水平正常仍持续存在。由于这些原因，绝对CA-125值最好与影像学和下文讨论的动力学参数一起解读。基于CA-125作为生物标志物的作用，动力学消除模型通过分析系列CA-125测量的早期轨迹，提供了更精细、动态的肿瘤化疗敏感性评估。KELIM根据在基于铂类的新辅助治疗前100天内获得的至少三个CA-125值进行计算，使用半机制模型，纳入关键参数如肿瘤生长速率和肿瘤细胞CA-125产生率。有利的KELIM评分（≥1.0）与改善的无进展生存期和更高概率达到完全手术切除相关，使其成为非侵入性、易于获得的化疗敏感性标志物。通过区分高低化疗敏感性患者，KELIM在预测化疗耐药和生存结局（包括无进展生存期和总生存期）方面展示了其预后价值，现已完全被ESMO指南认可。然而，其临床应用存在局限性：当前证据主要为回顾性，其在后续治疗线中的预测价值仍不确定，且仍需要前瞻性验证。正在进行的试验（如SALVOVAR试验）正在通过评估每周剂量密集化疗是否能改善预后不良（定义为KELIM评分<1.0且新辅助治疗后不可切除疾病）的高级别上皮性卵巢癌患者的结局来解决这些差距。将KELIM与其他既定生物标志物整合可能进一步增强其效用，实现更精确、个性化的治疗策略，并可能改善卵巢癌患者的结局。与此同时，CA-125以外的生物标志物动力学已被研究以改善治疗反应的区分：HE4轨迹可能与新辅助治疗患者的放射学反应相关，并根据所考虑的临床终点表现出与CA-125不同的预测特性。然而，将生物标志物监测与细胞减灭手术结局和病理评估联系起来的研究揭示了一个持续存在的差距：标志物水平的下降可能与病理化疗反应相关，但CA-125或HE4动力学单独均不能可靠预测残余疾病或复发。

2.3. 手术和病理学评估：化疗反应评分
化疗反应评分（CRS）是用于量化高级别浆液性卵巢癌对新辅助化疗（NACT）肿瘤反应的标准化的三级组织病理学评分系统。由B?hm等人提出，在间歇性减瘤手术时获取的网膜（以及可选附件）标本上进行评估。CRS 1表示无反应或最小反应，伴有广泛残余存活肿瘤；CRS 2表示部分反应，有明显消退但持续存在存活疾病；CRS 3表示完全或接近完全反应，伴有最小残余肿瘤及广泛纤维化和炎症。它旨在为卵巢癌提供可重复、临床有意义的组织病理学反应标准，并在妇科病理学家之间显示出良好的观察者间一致性。在临床实践中，CRS主要用于按预后分层接受NACT治疗的患者，因为较高评分（特别是网膜标本中的CRS 3）与较长的无进展生存期和总生存期相关。因此，它提供了客观的治疗后生物标志物，补充了放射学和临床评估，并可指导术后风险分层和试验设计。然而，该评分具有明显局限性。由于仅在手术后可用，它不能指导术前决策；其预后价值在网膜组织中最强，而附件标本评分较弱且变异性更大；它既不反映反应的空间异质性，也不反映化疗耐药的分子基础。这些差距支持将CRS与分子、放射学和临床生物标志物相结合以更全面地评估治疗反应。总体而言，当前可用的反应评估方法提供了关于肿瘤负荷、治疗疗效和预后的有价值信息，并且在NACT期间和之后仍然是临床决策的中心。然而，它们主要基于解剖学变化、血清生物标志物或术后病理学发现，因此仅提供肿瘤生物学部分且常延迟的代表。它们在捕获实时分子动态、新兴化疗耐药、微小残留病变和肿瘤内异质性方面的有限能力促使寻求更灵敏和生物学知情的方法。因此，越来越多的注意力集中在创新策略上，如液体活检生物标志物、机器学习驱动的预测模型和数字孪生技术，旨在实现更早、更精确和个体化的治疗反应评估。

3. 液体活检在监测新辅助化疗反应中的应用
监测卵巢癌的治疗反应仍然特别具有挑战性，因为传统方法（包括影像学、血清生物标志物和治疗后病理学）通常提供延迟、间接或不完整的关于肿瘤负荷和治疗疗效的信息。在此背景下，液体活检技术已成为一种有前景且相对新颖的替代方案，能够实现非侵入性、实时的疾病动态分子评估。通过捕获循环肿瘤源性物质，如循环肿瘤细胞（CTCs）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、微小RNA（miRNAs）、蛋白质和肿瘤教育血小板（TEPs），液体活检提供了在传统监测模式可能不足的情况下检测早期治疗耐药和微小残留病变的潜力。尽管2016年及以后发表的研究符合纳入条件，但调查卵巢癌新辅助化疗期间液体活检监测的研究在2018年左右开始获得动力，以Arend等人的工作为例。总体而言，现有证据仍然相对有限，且以小型探索性队列为主。大多数研究招募少于40名参与者，而仅九项研究招募了100至239名患者。在不同液体活检方法中，ctDNA已成为研究最广泛的生物标志物。29项纳入研究中有13项关注ctDNA作为治疗反应、预后或疾病复发的潜在标志物，反映了对其在治疗过程中提供动态肿瘤负荷评估能力的日益增长的兴趣。近年来积累的证据一致表明，ctDNA水平的变化可能反映治疗疗效并提供临床相关的预后信息。最有力的例子之一来自CHIVA试验，其中Aza?s等人证明，仅一次化疗周期后ctDNA水平的早期下降与改善的无进展生存期和总生存期相关。ctDNA水平下降超过80%的患者成功进行细胞减灭手术的可能性高出近四倍（p = 0.0074）。这些发现表明ctDNA动力学可提供早期且有临床意义的治疗反应信号，可能有助于识别最有可能从后续手术干预中获益的患者。Kfoury等人通过关注HGSOC中常见的TP53突变进一步支持了ctDNA的临床价值。NACT期间ctDNA水平升高或出现新的TP53突变与较短生存期（10 vs 26.5个月；HR 3.2）和60%患者未能达到完全间歇性细胞减灭手术相关。即使在看似完全手术后，仍有可检测到ctDNA的患者结局更差，表明ctDNA可作为微小残留病变（MRD）的敏感标志物。类似发现来自Neo-Pembro试验，其中在基于帕博利珠单抗的NACT期间，所有主要反应者均观察到ctDNA清除，并与显著更长的生存期相关。除了通过靶向测序测量ctDNA水平外，其他基于测序的方法还可揭示与化疗耐药相关的基因组特征。Sharbatoghli等人使用低覆盖全基因组测序识别接受NACT治疗的卵巢癌患者ctDNA中的拷贝数变异（CNVs）。HSF1、TMEM249和MROH1等基因的CNVs仅出现在化疗耐药病例中，并与较差生存期相关。最后，将从ctDNA获得的分子信息与基于影像的标志物（如预测NACT反应的放射基因组学特征）相结合，已显示允许针对卵巢癌进行更个性化和适应性的治疗策略。作为ctDNA的补充，近期研究强调了循环肿瘤细胞（CTCs）作为跟踪卵巢癌治疗反应的极具信息量的生物标志物。CTCs计数比CA125更准确地反映治疗反应和复发，提供更高的预测价值和敏感性。比较研究表明，CTCs计数在检测早期复发和治疗耐药方面提供更高的敏感性和特异性，EpCAM表达与化疗耐药和更差的总生存期相关。对铂类化疗期间CTCs的分子谱分析揭示了TGFβ、CXCL2、VEGFA和ERCC1等基因的适应性变化，高ERCC1表达与降低的无进展生存期相关。CTCs间的表型多样性可进一步指导治疗策略。表达CD133和ALDH的干细胞样CTCs已成为预后不良和潜在复发驱动因素的强指标。具有较低CD133⁺ALDH^high细胞计数和接受手术的患者倾向于获得更长的无进展生存期，强化了CTC亚型的预后效用。此外，在晚期高级别浆液性卵巢癌中，通过EpCAM非依赖富集方法检测到的CTCs与较差的无进展生存期相关，表明其用于疾病动态实时监测的潜力。这些细胞常与血小板和免疫细胞相互作用，提示支持其在治疗期间持续存在的机制。除了上述生物标志物外，越来越多的注意力也转向循环微小RNA。这些小型非编码RNA已被提出作为治疗反应、预后和疾病进展的潜在指标，尽管现有发现比ctDNA的报告更为异质。Uehara等人证明，预处理血清miRNA特征可区分在晚期高级别浆液性卵巢癌中更可能受益于初次减瘤手术与新辅助化疗的患者。其他研究进一步提示循环miRNAs在预测铂类-紫杉烷治疗后的预后、治疗结局和复发方面的潜在作用。该领域最大的研究产生了基本阴性的结果。循环miRNA表达的纵向变化高度异质，且与CA125动力学、RECIST反应、肿瘤负荷减少或间歇性减瘤手术结局无一致关系。尽管特定miRNA（包括miR-34a-5p和miR-93-5p）分别与无进展生存期和总生存期显示出关联，但作者得出结论，循环miRNAs作为新辅助化疗期间治疗反应的预测性生物标志物价值有限。最后，其他研究探索了替代的液体活检方法，强调了循环蛋白、全局生化特征或免疫细胞谱的潜在价值。Kelly等人证明，血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）水平与晚期高级别浆液性卵巢癌相关，并在接受新辅助化疗的患者中显著降低。使用根本不同的方法，Giamougiannis等人将拉曼光谱应用于血液和尿液样本，并显示治疗相关的复杂生化指纹（包括蛋白质、脂质、核酸和代谢物）改变可在液体活检标本中检测到，支持非靶向方法用于疾病监测的可行性。此外，Larionova等人（2024）识别了化疗诱导的循环单核细胞中的转录和表观遗传变化，包括增强的MHC II类表达和改变的免疫信号通路，表明外周免疫细胞可作为治疗反应的动态生物标志物，并可能为未来个性化免疫治疗策略提供信息。总体而言，现有证据强调了液体活检技术在监测卵巢癌新辅助化疗反应方面的巨大潜力。然而，研究间存在显著异质性，包括患者人群、采样时间表、研究分析物、分析平台和临床终点的差异，目前限制了直接比较并阻碍了关于其临床应用性的明确结论。在所研究的各种生物标志物中，循环肿瘤DNA（ctDNA）已成为研究最广泛且临床最先进的方法，一致地展示出与治疗反应、手术结局、微小残留病变和生存期的关联。然而，尽管其相对成熟，仍存在重要挑战，包括缺乏前瞻性验证、可重复性和标准化问题、成本效益考量、及时结果报告以及在常规临床实践中实施的障碍。相比之下，支持循环肿瘤细胞的证据不太显著，而微小RNA、蛋白质组学、肿瘤教育血小板或其他循环分析物仍主要处于探索阶段，且主要局限于专注于诊断而非监测的早期研究。尽管迄今为止报告的结果令人鼓舞，但整个液体活检领域仍碎片化且标准化不足。因此，研究间的方法学变异性使得meta分析具有挑战性，限制了产生足以指导临床指南的稳健证据。需要采用标准化方案的大型前瞻性研究来确立液体活检生物标志物在卵巢癌管理中的临床效用。令人鼓舞的是，该领域已朝此方向迈进。反映对液体活检技术日益增长的兴趣以及已认识到的前瞻性验证需求，卵巢癌方面已启动了越来越多的临床试验。如表2总结，基于ctDNA的方法目前占据临床试验领域的主导地位，研究主要聚焦于治疗反应监测、微小残留病变检测、复发监测和早期癌症检测。这些研究的结果对于确定迄今为止观察到的有前景的发现能否转化为常规临床实践至关重要。

4. 机器学习工具在监测新辅助化疗反应中的应用
机器学习（ML）方法越来越多地被用于解决卵巢癌患者的异质性，并改善对新辅助化疗（NACT）反应的评估，这在仅使用常规临床标准时仍具挑战性。在本节纳入的20项研究中，ML被应用于基于组织病理学或分子数据的原发性肿瘤表征（8项研究）、基于放射影像学的评估（6项研究）以及临床数据建模（5项研究），凸显了目前正在探索用于反应预测和治疗分层的多种数据来源。

4.1. 基于原发性肿瘤的机器学习方法
相当一部分ML研究聚焦于直接来自原发性肿瘤标本的信息。分子和蛋白质组学ML方法已被探索用于预测NACT反应和手术结局，实现更精确的患者分层。应用随机森林和其他监督ML模型对NACT前蛋白质组谱进行分析，可准确预测术后残余疾病状态，而基于SHAP的解释识别了与化疗耐药相关的生物学上合理的蛋白质。类似地，已开发出基于蛋白质组学的ML分类器，使用卵巢特异性光谱文库预测NACT后化疗耐药。应用于常规组织病理学的深度学习已能预测同源重组缺陷（HRD）和铂类获益，且接受新辅助铂类治疗的HGSOC患者观察到改善的总生存期。计算病理学方法也已扩展到HRD预测之外。基于深度学习的肿瘤-基质比量化（来自常规H&E切片）识别出基质丰富肿瘤的无进展生存期和总生存期显著更短，而基质含量与肿瘤浸润淋巴细胞的联合评估能够将患者分层为生物学上不同的预后组，包括接受NACT的患者。机器学习辅助的数字病理学进一步实现了免疫细胞浸润的客观量化。上皮内CD8⁺肿瘤浸润淋巴细胞的自动化评估被证明能独立预测晚期HGSOC的总生存期和无铂间期，凸显了基于AI的组织分析在优化预后评估和治疗决策中的潜力。

4.2. 基于影像的机器学习方法
影像是卵巢癌ML发展的另一个主要领域。基于预处理和纵向影像的深度学习模型已展示出自动分割多部位疾病和量化盆腔、卵巢及网膜病灶化疗诱导变化的能力，从而实现了接受NACT治疗的转移性卵巢癌的客观反应评估。整合分割和反应预测的多任务架构（基于对比增强CT扫描）在多中心和外部验证队列中均取得了稳健性能，支持其在个体化新辅助治疗规划中的潜在临床效用。将放射组学与临床和血基特征相结合的ML模型显示出与仅使用临床模型相比，对NACT体积反应预测的改进，强调了高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中定量影像生物标志物的附加价值。基于MRI的生态位放射组学与ML分类器结合已展示出识别铂耐药表型的能力，并在与临床变量整合时改善无进展生存期和总生存期的预测，凸显了HGSOC（包括接受NACT的患者）中肿瘤内异质性评估的价值。新兴功能性影像学方法可能进一步改善NACT期间的早期反应评估。超极化¹³C MRI已被证明能检测单次化疗周期后的代谢变化，并与组织病理学反应相关，表明AI辅助的高级影像生物标志物分析可补充常规放射学对治疗疗效的评估。

4.3. 基于临床和实验室数据的模型
与影像学和病理学并行，基于常规收集临床数据的ML方法已显示出有前景的预测性能。基于临床病理变量的早期ML模型展示了以0.741的准确率预测HGSOC铂类敏感性的能力，支持使用常规收集临床数据进行治疗前风险分层的可行性。基于现成临床和实验室参数的额外ML方法也已显示出预测铂类耐药的潜力。一种整合常规实验室数据的集成动态加权融合模型实现了铂敏感性与铂耐药疾病的稳健区分，并识别出全身炎症和高凝状态为耐药的关键决定因素，包括接受NACT的患者。此外，ML衍生的合并症指数在NACT与初次手术的比较分析中减少了混杂，支持在真实世界人群中更准确地评估新辅助治疗策略。此外，基于临床和治疗相关变量的生存模型在预测一线治疗后复发时间方面实现了有临床意义的性能，而其他方法识别出NACT暴露、CA125动力学和实验室生物标志物为复发风险的重要决定因素。

4.4. 其他新兴机器学习应用
除了直接预测治疗反应外，几项研究探索了用于预后和治疗规划的替代数据源。基于基因表达谱、外泌体RNA特征、腹水蛋白质组谱和整合临床基因组数据集的机器学习分析已展示了预测进展、无铂间期和手术结局的潜力，尽管外部验证仍然有限。总体而言，支持妇科肿瘤治疗决策的ML应用仍处于早期阶段。尽管许多研究报告了在预测治疗反应、预后、不良事件和治疗相关结局方面的强大性能，但大多数方法仍缺乏在大型多中心队列中的稳健验证，限制了其立即的临床实施。

5. 数字孪生与治疗反应的计算模型
虽然液体活检和基于人工智能的方法越来越多地被评估以提供治疗反应信息，但另一个可能的未来方向是探索数字孪生（DTs），这得益于高通量数据收集和计算模拟的进展。数字孪生可理解为使用真实临床、分子和影像数据构建的个体患者的虚拟表示，以反映当前疾病可能如何行为。在肿瘤学中，此类模型可应用于模拟肿瘤演变和治疗反应随时间的变化，支持随着患者数据纵向更新而进行更知情和适应性的临床决策。图2说明了在卵巢癌中如何开发数字孪生的可能情景。仅五项已发表的研究在相关妇科背景下参考了数字孪生。例如，Lammert等人提出了一个概念验证的DT系统，该整合了机构临床和生物标志物数据与文献证据，用于生成转移性子宫癌肉瘤的个体化治疗策略，展示了多源数据整合可能揭示通过常规单源分析未能识别的治疗选择。在另一项研究中，Wang等人通过三角测量来自在线论坛、访谈、专家意见和临床笔记的数据，在卵巢癌中创建了患者和照护者角色，展示了DTs用于建模异质性疾病轨迹和信息需求以及支持数据稀缺环境中人工智能开发的潜在效用。同时，SynTwin框架证明了合成数据驱动的数字孪生可显著改善卵巢癌的死亡率预测，实现了比仅基于真实患者数据的模型更高的预测准确性，尤其是在应用于大规模人群级数据集时。此外，Cortesi等人开发了一种计算性计算机模拟器，能够再现高级别浆液性卵巢癌的治疗反应。该框架使用细胞系和患者来源的实验室模型进行了验证，并包括校准程序以识别最能再现个体药物反应的患者特异性参数。这项工作为卵巢癌中类似数字孪生的方法提供了概念验证，支持其在临床前研究、疾病监测和个性化治疗选择中的潜在作用。迄今为止，尚无注册临床试验评估基于数字孪生的卵巢癌监测方法。有限数量的正在进行或已完成试验引用了相关技术，如虚拟或扩展现实、生成模型或计算决策支持系统，但这些聚焦于其他疾病背景。例如，NCT06976684试验探索了扩展现实辅助CT引导定位在肺癌手术中的应用；NCT07065786评估了基于生成模型的系统以预测不可切除肝细胞癌的生存并指导治疗决策；NCT04275830研究造血细胞移植患者的心率变异性生物反馈。总体而言，这些研究凸显了肿瘤学和姑息支持中对虚拟、计算和模型驱动方法的日益增长的兴趣；然而，它们在卵巢癌监测中的应用（特别是在纵向疾病建模背景下）尚未转化为临床试验。

6. 总结
对卵巢癌新辅助化疗反应的评估经历着快速演变。常规临床方法，包括影像学、血清生物标志物、病理评估和基于手术的指标，仍然是当代患者管理的基础，并持续提供支持治疗决策的证据基础。 alongside 这些既定方法，新技术包括液体活检技术、基于机器学习的预测模型和新兴的数字孪生框架正在开发中，以实现更动态和个体化的治疗反应评估。总体而言，这些发展说明了从静态且主要基于解剖学的反应评估向日益动态、生物学知情和数据驱动策略的渐进转变。尽管不同方法之间的临床成熟度差异显著，但该领域正朝着卵巢癌治疗反应的更个性化和适应性监测迈进。

7. 批判性观点
对卵巢癌新辅助化疗反应的评估仍然依赖于整合影像学、血清生物标志物、手术发现和组织病理学的多模式框架。既定工具如RECIST、KELIM或CRS提供了有价值的预后信息，并仍然是临床决策的核心。然而，这些方法仅提供治疗疗效的部分视图，并且在捕获早期生物学反应、新兴化疗耐药和肿瘤异质性方面能力有限。在新技术中，液体活检（特别是循环肿瘤DNA）似乎是临床最成熟的，最接近常规实施。其提供整个治疗过程中动态分子信息的能力相比常规反应评估具有明显优势。尽管标准化和前瞻性验证仍然必要，但ctDNA日益被定位为未来临床工作流程的现实补充，目前正在进行多项多中心临床试验。与此同时，机器学习方法代表了一个快速发展的领域，具有改善治疗反应评估和支持临床决策的巨大潜力。然而，尽管在回顾性且主要为单中心研究中报告了令人鼓舞的结果，但大多数基于ML的模型仍处于预实施阶段。在考虑常规临床采用之前，需要稳健的前瞻性多中心验证、跨不同医疗环境的普遍性证明，以及遵守管理临床AI应用的演变监管框架（包括欧盟人工智能法案和医疗器械法规）。重要的是，AI最直接的临床影响可能并非来自完全自主的治疗决策，而是来自其在放射学和病理学中作为决策支持工具的日益增长的作用。图像分析的最新进展已实现病灶检测、肿瘤表征、工作流程优先级和定量评估的实质性改进，而数字病理学模型越来越能够从常规组织病理切片中提取临床相关的形态学甚至分子信息。然而，这些成功仍主要局限于特定诊断任务。从任务特定应用向全面ML驱动患者管理（包括稳健的治疗反应预测和个体化治疗指导）的转变尚未完全实现。相比之下，数字孪生技术在卵巢癌中仍主要处于概念阶段。尽管它们体现了真正个性化肿瘤学的有吸引力的愿景，但重大的生物学、技术和监管障碍目前限制了其临床相关性。重要的是，该领域尚未建立临床可操作的数字孪生应包含什么的共同定义。现有研究在数据整合范围、模型架构、更新策略、验证程序和拟议临床用例方面差异很大，使得比较困难并限制了转化进展。因此，数字孪生在能够有意义地指导患者管理之前需要满足哪些最低方法学和性能标准仍不清楚。在这些基础问题得到解决之前，应将数字孪生视为一个雄心勃勃的长期目标，而非迫在眉睫的临床现实。总体而言，该领域正在快速发展，但其各个组成部分以不同速度推进。既定临床工具仍然不可或缺，而液体活检技术正接近临床实施。与此同时，计算方法仍在演进。最可能的未来方向不是用任何单一技术取代当前实践，而是将临床、影像学、病理学、分子和计算信息逐步整合到日益全面和个性化的反应评估策略中。