《Current Research in Parasitology & Vector-Borne Diseases》：Cerebral toxoplasmosis: Parasitology, diagnosis, treatment, and prevention - a narrative review
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脑弓形虫病是一种由刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）引起的重要机会性感染，尤其常见于晚期人类免疫缺陷病毒/获得性免疫缺陷综合征（HIV/AIDS）患者及其他免疫抑制人群。本叙述性综述综合了当前关于脑弓形虫病寄生虫学、诊断、治疗及预防的知识，重点强
脑弓形虫病是一种由刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）引起的重要机会性感染，尤其常见于晚期人类免疫缺陷病毒/获得性免疫缺陷综合征（HIV/AIDS）患者及其他免疫抑制人群。本叙述性综述综合了当前关于脑弓形虫病寄生虫学、诊断、治疗及预防的知识，重点强调其临床相关性与公共卫生意义。文章概述了该寄生虫的生活史及其中枢神经系统（CNS）侵袭机制，并区分了免疫功能正常宿主中的潜伏性CNS感染与免疫功能受损患者中的再激活性疾病。文中强调了诊断方面的挑战，包括非特异性临床特征、相互重叠的影像学表现，以及血清学和分子检测方法灵敏度的变异。治疗策略部分回顾了以抑制速殖子（tachyzoite）复制为核心的标准方案，但这些方案无法清除组织包囊（tissue cysts），因此在免疫恢复前需要长期维持治疗。文中还讨论了食品卫生、避免猫暴露、HIV患者预防性用药以及抗逆转录病毒治疗（ART）等预防措施，认为其是降低疾病负担的关键干预手段。尽管已有进展，诊断、根治性治疗和预防策略方面仍存在显著空白。该综述强调，有必要整合临床、分子及流行病学研究，以改善结局并降低脑弓形虫病的全球影响。
1. Introduction
文章首先指出，弓形虫病是由顶复门（Apicomplexa）原虫刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）引起的全球广泛流行的人兽共患寄生虫病。猫科动物为终宿主，人类及其他温血动物为中间宿主。多数免疫功能正常者感染后无症状，寄生虫以潜伏性组织包囊形式长期存在；而在免疫抑制状态下，感染可累及眼、胎儿及中枢神经系统（CNS），其中脑弓形虫病可因神经组织侵袭、包囊持续存在及再激活而导致危及生命的脑炎。作者强调，速殖子具有迁移性，并可通过“特洛伊木马”机制借助单核细胞和树突状细胞穿越血脑屏障（BBB），随后在脑内转化为缓殖子（bradyzoite）并形成包囊。文章认为，脑内入侵路径及其机制尚存争议，因此有必要围绕脑弓形虫病的寄生虫学、诊疗及预防进行集中梳理。
2. Literature search strategy
本综述采用叙述性综合方法，并尽可能明确方法学步骤以提高透明度。研究人员检索了PubMed、Scopus和Web of Science数据库，纳入时间范围为2000年1月至2025年3月。检索主题涵盖“Toxoplasma gondii”与“cerebral toxoplasmosis”、神经精神表现、HIV/AIDS、免疫受损宿主、CNS感染、诊断影像及治疗方案等。纳入文献包括同行评议论文、临床研究、分子与免疫学报告、流行病学研究、治疗试验及诊断研究；排除非英文文献、缺乏完整原始数据的会议摘要、无CNS病理内容的病例报告及与脑弓形虫病关联不足的研究。最终文献整合了分子发现、病例系列、流行病学数据、治疗方案及鉴别诊断内容，以形成跨基础科学、临床实践和公共卫生的综合性论述。
3. Latent CNS versus cerebral toxoplasmosis
本节重点区分潜伏性CNS弓形虫感染与临床性脑弓形虫病。文章指出，即使在免疫功能正常者中，寄生虫也可穿越BBB进入神经组织，但宿主依赖CD8
+ T细胞、自然杀伤细胞、干扰素-γ（IFN-γ）及白细胞介素-12（IL-12）介导的细胞免疫反应，可迫使速殖子转化为生长缓慢的缓殖子，并在神经元和胶质细胞内建立潜伏包囊。此状态通常无症状，属于亚临床CNS感染。相反，当HIV/AIDS、恶性肿瘤或免疫抑制治疗导致免疫监视丧失时，缓殖子可重新激活为速殖子，引起失控复制、坏死和症状性脑炎。作者还讨论了潜伏感染与神经精神障碍、轻度神经认知损害之间可能存在的关联，但指出现有证据并不一致，且多来自横断面流行病学研究，因果关系尚难确定。因此，较为平衡的结论是：潜伏感染通常仍属亚临床状态，但在特定人群中可能产生微妙免疫调节效应。
4. Taxonomy of Toxoplasma gondii
作者系统回顾了刚地弓形虫的分类学位置。传统分类将其归入真核生物域、原生生物界、原虫门、顶复门（Apicomplexa）、锥体纲（Conoidasida）、真球虫目（Eucoccidiorida）和肉孢子虫科（Sarcocystidae）。现代系统发育基因组学则将其置于TSAR超类群中的Alveolata及Apicomplexa支系。关于菌株分型，传统的I、II、III三大克隆系框架已被更复杂的人群遗传结构所替代。目前认为该寄生虫可分为15个单倍群（haplogroups）、6个主要进化支，并已识别至少189种基因型。北半球以克隆型谱系为主，而南美洲及非洲存在更多非典型和重组型菌株，且与更严重或非典型的临床表现相关。这一遗传多样性对脑弓形虫病的神经致病性、流行病学分布以及未来诊断和防控策略具有重要意义。
5. History of cerebral toxoplasmosis
历史回顾部分指出，弓形虫病于1939年首次被明确识别为人类疾病，当时在一名先天感染新生儿的神经组织中检出T. gondii。该患儿伴有失明、耳聋及其他严重先天异常，出生后不久死亡。1908年寄生虫本身已在北非啮齿动物中被发现，但其医学重要性直到后续人体病例出现后才逐渐明确。20世纪50年代，先天性弓形虫病与脑积水、脑钙化及脉络膜视网膜炎等神经系统表现建立了稳固联系。脑弓形虫病作为独立临床实体则在20世纪80—90年代HIV/AIDS流行期间受到高度关注，成为晚期免疫缺陷患者最常见的机会性CNS感染之一，典型表现为局灶性神经功能缺损、癫痫发作及脑病。近年来，分子分型研究进一步揭示了菌株差异与疾病严重程度之间的关联。
6. Burden of cerebral toxoplasmosis
文章指出，全球约30%人口感染T. gondii。在HIV感染者中，血清阳性率约为35%–45%，脑弓形虫病在流行地区可占CNS机会性感染的近三分之一。未经治疗时病死率较高，但抗逆转录病毒治疗（ART）及预防性治疗可显著降低风险。自21世纪初以来，随着ART普及，高收入国家脑弓形虫病发病率有所下降；然而，在撒哈拉以南非洲和拉丁美洲等资源有限地区，疾病负担依然沉重。撒哈拉以南非洲因HIV流行率高，脑弓形虫病可占AIDS患者CNS机会性感染的30%–40%；拉丁美洲部分地区则因暴露于非典型和重组菌株，重症神经系统疾病更为常见。作者同时提醒，不同地区负担估计受研究设计异质性和诊断标准差异影响，区域间直接比较应保持谨慎。
7. Transmission, life cycle and migration of Toxoplasma gondii to the brain
本节综述了刚地弓形虫的传播途径、生活史及向脑组织迁移的过程。猫科动物肠道内发生有性生殖，形成可排入环境中的卵囊（oocyst）。人类主要通过摄入受污染食物或水中的卵囊、食用未熟肉类中的组织包囊，以及先天传播而感染。感染后，寄生虫在体内分化并播散，最终在神经和肌肉组织中建立潜伏包囊。向脑迁移主要有两类机制：一是速殖子直接跨越内皮屏障，二是通过感染单核细胞和树突状细胞后经“特洛伊木马”方式进入CNS。作者指出，两种机制均有证据支持，但其相对贡献仍存在争论。
8. Pathogenesis and clinical features of cerebral toxoplasmosis
作者认为，脑弓形虫病的发病机制核心在于寄生虫突破BBB并在脑实质内持续生存。除“特洛伊木马”机制外，游离速殖子亦可直接穿越内皮。分子层面上，细胞间黏附分子-1（ICAM-1）/CD18等黏附通路可促进受感染吞噬细胞在皮质毛细血管滞留，从而增强局部神经定植；不同菌株在BBB穿越能力上存在差异，提示神经致病性具有菌株特异性。进入脑组织后，速殖子可在神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞内复制，引起宿主细胞裂解、坏死及炎性病灶。免疫功能正常宿主可将其压制为缓殖子潜伏状态，而免疫抑制宿主则因失控复制发生脑水肿和弓形虫性脑炎。临床上常见癫痫、局灶性神经功能缺损及脑病，也可出现头痛、发热、意识混乱、偏瘫、共济失调、脑神经麻痹、视觉障碍及言语困难等。神经影像学多表现为基底节区或皮髓质交界区多发环形强化病灶并伴周围水肿。作者还提到，潜伏性CNS感染是否真正“静默”仍存争议，部分研究提示其可能与低度神经炎症、细胞因子失衡及神经精神异常相关。
9. Diagnosis of cerebral toxoplasmosis
诊断部分强调，脑弓形虫病的识别必须依赖多模态整合。资源受限地区常首先依据临床表现提出怀疑，尤其是在晚期HIV/AIDS患者中出现头痛、发热、癫痫、意识障碍和局灶性神经体征时。实验室方面，IgG抗体提示既往暴露，在脑弓形虫病患者中常见；IgM更倾向提示急性感染，但对再激活性疾病价值有限。脑脊液聚合酶链反应（PCR）检测T. gondii DNA可提供更直接证据，但灵敏度因方法差异而波动较大。影像学上，增强CT和磁共振成像（MRI）是关键工具，其中MRI灵敏度高于CT，典型表现为多发环形强化病灶、周围水肿及占位效应，但并非特异性表现。鉴别诊断包括原发性CNS淋巴瘤、结核瘤、隐球菌性或其他真菌性脓肿、化脓性脑脓肿、进行性多灶性白质脑病（PML）、神经囊虫病、转移瘤、神经结节病、病毒性脑炎及神经梅毒等。故可靠诊断通常建立在临床怀疑、血清学暴露证据、分子检测及影像学特征的综合判断之上。
10. Treatment of cerebral toxoplasmosis
治疗部分指出，对于存在相容神经系统症状且影像学显示多发环形强化病灶的患者，尤其是CD4计数低于100 cells/μl且T. gondii IgG阳性的HIV/AIDS患者，应强烈考虑经验性抗弓形虫治疗。标准一线方案为乙胺嘧啶（pyrimethamine）+磺胺嘧啶（sulfadiazine）+亚叶酸（leucovorin），后者用于预防乙胺嘧啶所致骨髓抑制。急性期疗程通常至少4–6周。对磺胺过敏者可采用乙胺嘧啶+克林霉素（clindamycin）+亚叶酸替代，甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX）则因成本较低且疗效相当，在资源有限地区被广泛应用。文章特别强调，由于现有药物仅抑制速殖子而不能清除组织包囊，因此急性期控制后仍需维持治疗或二级预防，直至ART实现免疫重建，即CD4持续升至200 cells/μl以上并维持至少6个月。作者同时讨论了治疗争议，尤其是经验性治疗与早期脑活检之间的平衡；在高收入地区，活检有助于与原发性CNS淋巴瘤区分，但在资源有限环境中往往不可行。治疗难点还包括疗程长短不确定、骨髓抑制、过敏和肝毒性等药物不良反应，以及潜在新疗法如纳米颗粒递药系统仍处于早期研究阶段。
11. Control and prevention of cerebral toxoplasmosis
预防部分分为主动一级预防和二级预防。一级预防侧重降低人群暴露，包括避免食用未熟肉类、彻底清洗果蔬、注意食品和饮水卫生、减少接触猫粪及受污染环境等。通过减少新发感染，也可间接减少未来在免疫抑制状态下发生再激活的潜在宿主数量。对于免疫抑制个体，尤其是HIV/AIDS患者，TMP-SMX预防性用药是防止机会性感染和弓形虫再激活的重要措施，而ART则是长期预防脑弓形虫病的核心。二级预防则针对已患脑弓形虫病者，强调在出现相容症状、影像学表现及IgG阳性背景下尽早启动经验性治疗，并在急性期后继续维持治疗以防复发。
12. Challenges in the control of cerebral toxoplasmosis
文章总结了脑弓形虫病控制面临的三大障碍。其一为诊断挑战：临床表现非特异，影像学病灶并非特征性，IgG仅反映既往暴露，IgM又受持续阳性和假阳性影响，而脑活检作为确诊手段侵入性强、资源要求高。其二为治疗局限：现有药物无法清除缓殖子包囊，需长期维持治疗，且药物毒性、药物相互作用、依从性差及关键药物供应不足均影响疗效。其三为预防障碍：公共卫生措施难以持续落实，预防性用药受依从性、药物供应及实验室监测条件限制，同时尚无获批的人用疫苗，现有减毒活疫苗仅用于兽医领域。
13. Future research perspectives
未来研究方向主要包括：验证人类脑侵袭机制，尤其是比较“特洛伊木马”途径与直接跨内皮迁移的相对重要性；通过纵向队列研究澄清潜伏性CNS感染与认知或神经精神后果之间的关系；建立标准化PCR流程并发展更先进影像技术，以提高早期诊断和鉴别诊断能力；开发毒性更低且有望清除组织包囊的新型治疗方案；以及结合不同地区菌株谱系与临床结局的综合流行病学研究，以优化高风险地区防控策略。
14. Conclusions
结论部分认为，脑弓形虫病仍是重要的临床与公共卫生难题，尤其在HIV高流行且医疗资源匮乏地区更为突出。诊断不确定性、治疗不能根治、预防措施落实不足及缺乏人用疫苗，均导致持续的发病与死亡负担。高收入国家因ART推广而发病下降，但资源有限地区仍因预防、诊断和治疗可及性不足而承担更重负担；同时，拉丁美洲和非洲地区菌株多样性增加了防控复杂性。文章最终主张，应通过强化公共卫生干预、提高ART和预防性治疗可及性、改善诊断能力，并推动可清除组织包囊的新疗法研究，形成临床、分子及流行病学相结合的综合应对框架，以降低脑弓形虫病的全球影响。
