缺氧靶向64Cu-ATSM放射性配体疗法治疗恶性脑肿瘤患者的首次人体I期研究（STAR-64）

《ESMO Open》：First-in-human phase I study of hypoxia-targeting 64Cu-ATSM radioligand therapy in patients with malignant brain tumors (STAR-64)

　　

背景：肿瘤内缺氧微环境促进增殖并导致放化疗抵抗。二乙酰基-双(N⁴-甲基硫代氨基脲)铜-64（⁶⁴Cu-ATSM）是一种首创药物，能够通过β^-粒子和高线性传能（high-linear energy transfer, LET）俄歇电子实现缺氧靶向放射性配体治疗，最初用于正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）成像。研究人员报告了⁶⁴Cu-ATSM治疗复发脑肿瘤患者的首次人体研究。
患者与方法：这项I期剂量递增试验（STAR-64，jRCT2091220362）采用3+3设计，评估了在复发恶性脑肿瘤患者中每周四次静脉注射⁶⁴Cu-ATSM，剂量分别为30、60、99或150 MBq/kg。主要终点是评估剂量限制性毒性（dose-limiting toxicities, DLTs）并确定最大耐受剂量（maximum tolerated dose, MTD）。次要终点包括疗效、药代动力学和器官剂量学。
结果：18例患者接受了⁶⁴Cu-ATSM治疗：3级胶质瘤（间变性星形细胞瘤和间变性少突胶质细胞瘤）占27.8%，4级胶质瘤（胶质母细胞瘤）占50%，恶性脑膜瘤占11.1%，转移性脑肿瘤占11.1%。DLTs仅表现为3级淋巴细胞减少，在4例患者中观察到：1例在60 MBq/kg剂量组，1例在99 MBq/kg剂量组，2例在150 MBq/kg剂量组。MTD确定为99 MBq/kg。2例患者根据RECIST v1.1获得影像学完全缓解（complete response, CR）并长期生存：1例间变性少突胶质细胞瘤患者（60 MBq/kg）生存期≥45个月，1例胶质母细胞瘤患者（99 MBq/kg）生存期≥23个月。全部18例患者的1年总生存期（overall survival, OS）率和中位OS分别为76.6%和29.4个月；12例患者（66.7%）为长期生存者（≥12个月）。在9例胶质母细胞瘤患者中，1年OS率和中位OS分别为64.8%和17.7个月，提示与历史参考相比具有有利的初步结果。药代动力学和剂量学分析显示⁶⁴Cu-ATSM具有临床有利的分布和器官辐射剂量，支持所选剂量方案和给药计划。
结论：⁶⁴Cu-ATSM治疗耐受性良好，并在复发恶性脑肿瘤患者（特别是胶质母细胞瘤）中显示出初步疗效，支持在正在进行的III期研究（STEP-64，jRCT2031240090）中进一步评估。

**研究背景与问题**
恶性脑肿瘤，包括胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM），即使接受手术、放疗和化疗等多模式治疗，预后仍然极差，5年总生存率（overall survival, OS）仅约10%，中位生存期约15个月。复发常见，且对复发性恶性胶质瘤的有效治疗手段有限，构成重大临床挑战。肿瘤内缺氧微环境被报道在肿瘤增殖、侵袭性和放化疗抵抗中发挥关键作用，导致不良预后。因此，迫切需要开发针对缺氧机制的新型治疗策略。

**研究目的与意义**
二乙酰基-双(N⁴-甲基硫代氨基脲)铜-64（⁶⁴Cu-ATSM）是一种首创的缺氧靶向放射性治疗药物，最初用于正电子发射断层扫描（PET）成像。在缺氧过度还原状态下，⁶⁴Cu-ATSM中的Cu(II)被还原为Cu(I)，从ATSM上解离并滞留于癌细胞中。其释放的β^-粒子（0.574 MeV，40%）和俄歇电子（42.6%）可诱导DNA双链断裂和簇损伤，类似高LET碳离子照射。前期临床前研究显示，每周37 MBq的⁶⁴Cu-ATSM治疗4周可有效抑制人GBM U87MG异种移植瘤模型生长并延长生存期，且无严重毒性。基于此，研究人员开展了首次人体、开放标签、I期剂量递增试验（STAR-64），评估⁶⁴Cu-ATSM治疗恶性脑肿瘤患者的安全性、初步疗效、药代动力学和器官辐射剂量。论文发表在《ESMO Open》。

**主要关键技术方法**
本研究是一项多中心、研究者发起的I期临床试验，纳入标准为经组织学诊断的3级及以上胶质瘤、原发性中枢神经系统恶性淋巴瘤、非典型或恶性脑膜瘤（WHO 2/3级）或转移性脑肿瘤，且为复发或进展后患者。采用3+3剂量递增设计，静脉注射⁶⁴Cu-ATSM，每周一次，共四次，剂量分别为30、60、99、150 MBq/kg。主要终点为剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）；次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、OS、不良事件（AE）、药代动力学和器官剂量学。药代动力学分析通过血浆放射性浓度拟合双指数曲线，剂量学采用MIRD方法估算。PET/CT成像用于评估药物分布。样本队列来源于日本国立癌症中心医院和神奈川癌症中心。

**研究结果**
**患者**
2018年11月至2023年1月共入组20例患者，1例因神经功能恶化在治疗前退出，最终18例患者（全分析集，FAS）接受治疗：30 MBq/kg组3例，60 MBq/kg组6例，99 MBq/kg组6例，150 MBq/kg组3例。患者中位年龄49.0岁，男性占55.6%，11.1%的KPS评分≤70。肿瘤类型：GBM 9例（50.0%），间变性星形细胞瘤4例（22.2%），非典型脑膜瘤2例（11.1%），转移性脑肿瘤2例（11.1%），间变性少突胶质细胞瘤1例（5.6%）。

**安全性**
18例FAS患者中，4例（22.2%; 95% CI 6.4%-47.6%）出现DLT，均为3级淋巴细胞减少：60 MBq/kg组1例，99 MBq/kg组1例，150 MBq/kg组2例。MTD确定为99 MBq/kg。安全性分析集（SAS）19例患者中，AE发生率为100%，无治疗相关死亡。≥3级AE包括淋巴细胞减少（52.6%）、癫痫发作（10.5%）、中性粒细胞减少和低钠血症（各5.3%），癫痫发作与⁶⁴Cu-ATSM无关。

**抗肿瘤疗效与生存期**
18例FAS患者中，最佳总体缓解为2例完全缓解（CR）、9例疾病稳定（SD）、7例疾病进展（PD），ORR为11.1%（95% CI 1.4%-34.7%）。CR患者：1例为41岁男性间变性少突胶质细胞瘤（IDH突变、1p/19q共缺失、MGMT阳性），接受60 MBq/kg，CR生存≥45个月（删失）；1例为49岁女性GBM（IDH野生型、1p/19q非共缺失、TERT突变、MGMT阳性），接受99 MBq/kg，CR生存≥23个月（删失）。全部18例患者中，12例（66.7%）为长期生存者（≥12个月），14例（77.8%）生存≥6个月。1年OS率为76.60%（95% CI 48.8%-90.6%），中位OS为29.4个月（95% CI 9.4个月至NE）；6个月PFS率为38.10%（95% CI 16.6%-59.5%），中位PFS为3.8个月（95% CI 1.1-9.9个月）。9例GBM患者中，1年OS率为64.80%（95% CI 25.3%-87.2%），中位OS为17.7个月（95% CI 2.5个月至NE）；6个月PFS率为44.40%（95% CI 13.6%-71.9%），中位PFS为3.8个月（95% CI 0.4-9.9个月），与历史参考（如EORTC-26101中洛莫司汀+贝伐珠单抗的中位OS 9.1个月、JO22506日本试验中位OS 10.5个月）相比提示有利的初步结果。

**药代动力学与PET成像**
9例患者纳入药代动力学分析。静脉注射⁶⁴Cu-ATSM后，血浆放射性浓度符合双指数曲线，分布相半衰期t_1/2(α)为2.75±1.66 min，消除相半衰期t_1/2(β)为15.42±4.71 h，未见剂量依赖性变化。尿液和粪便排泄量小于5%。血浆中大部分放射性仍为完整⁶⁴Cu-ATSM，1 h内超过90%，24 h内超过80%。16例患者进行PET/CT成像，肝脏标准化摄取值（SUV）最高（31.7±13.7），大肠在24 h和48 h高摄取，提示通过胆汁和粪便排泄。器官剂量学估算肝脏和下部大肠剂量分别为0.23和0.14 mSv/MBq。在GBM患者中，肿瘤内⁶⁴Cu-ATSM高摄取，48 h平均肿瘤SUV（3.2±1.1）高于正常脑组织（1.4±0.1）。

**讨论与结论**
讨论部分指出，本项首次人体I期研究证实⁶⁴Cu-ATSM治疗耐受性良好，DLT仅限于3级淋巴细胞减少，MTD为99 MBq/kg，每周一次共四次。观察到2例影像学CR，GBM患者1年OS率为64.8%，中位OS为17.7个月，优于历史对照（如贝伐珠单抗或洛莫司汀联合贝伐珠单抗），但结果仍属探索性，需谨慎解读。药代动力学和剂量学支持每周给药方案。该疗法通过β^-粒子和高LET俄歇电子直接损伤缺氧肿瘤细胞DNA，可能克服治疗抵抗。局限性包括样本量小、无对照组、肿瘤类型异质性、基于2016 WHO分类等。结论翻译如下：
**结论**：综合这些结果，⁶⁴Cu-ATSM在复发恶性脑肿瘤（特别是胶质母细胞瘤）中耐受性良好，并显示出令人鼓舞的疗效。这些发现支持在正在进行的III期研究（STEP-64，jRCT2031240090）中进一步临床评估，并凸显其作为首创缺氧靶向放射性配体疗法、为这些毁灭性且治疗抵抗性疾病患者提供新型治疗选择的潜力。