《ESMO Open》：Cisplatin-gemcitabine-durvalumab reintroduction in advanced biliary tract cancer: a multinational real-world analysis
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背景：一线化免联合治疗后进展的晚期胆道癌（BTCs）的治疗选择仍然有限。铂类化疗再引入是否能恢复疾病控制尚不清楚。本研究评估了顺铂-吉西他滨-度伐利尤单抗（CGD）再引入在度伐利尤单抗维持期间进展的晚期BTC患者中的疗效。
方法：一项多国队列接受一线CG
背景：一线化免联合治疗后进展的晚期胆道癌（BTCs）的治疗选择仍然有限。铂类化疗再引入是否能恢复疾病控制尚不清楚。本研究评估了顺铂-吉西他滨-度伐利尤单抗（CGD）再引入在度伐利尤单抗维持期间进展的晚期BTC患者中的疗效。
方法：一项多国队列接受一线CGD治疗，随后进行度伐利尤单抗维持。分析了维持期间进展并接受CGD再引入或FOLFOX/XELOX治疗的患者。主要终点为CGD再引入组的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）；次要终点包括从维持治疗和二线治疗开始的生存结局、总缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。
结果：在接受一线CGD治疗的1258例患者中，475例接受了度伐利尤单抗维持。维持期间疾病进展后（n=309，65.1%），31例患者（6.5%）接受了CGD再引入，而114例（24%）接受了FOLFOX/XELOX。两组基线特征除胆红素水平外具有可比性。中位随访22.6个月[95%置信区间（CI）20.0-25.1]后，再引入组的中位OS未达到，而一线治疗开始后的中位PFS为13.3个月（95% CI 9.7-15.8）。从度伐利尤单抗维持开始，中位OS仍未达到，中位PFS为7.1个月（95% CI 4.8-11.3）。再引入后，中位OS和PFS分别为10.5个月（95% CI 8.0-10.5）和9.0个月（95% CI 5.5-10.2）。与FOLFOX/XELOX相比，CGD再引入与一线治疗开始后的OS[风险比（HR）0.47；P=0.006]和PFS（HR 0.44；P<0.0001）显著改善相关，且二线治疗开始后的PFS也得到改善（HR 0.60；P=0.027）。这些发现在多变量和逆概率治疗加权调整后得到确认。两组间的缓解结局具有可比性。
结论：这是首项评估度伐利尤单抗维持期间进展的BTC患者接受CGD再引入的研究。尽管回顾性设计不能得出确切结论，但研究人员的发现提示在特定患者中可能存在获益。
**研究背景与目的**
晚期胆道癌（BTC）的治疗格局因一线化免联合方案的引入而发生深刻变化。基于TOPAZ-1和KEYNOTE-966试验，顺铂-吉西他滨-度伐利尤单抗（CGD）及顺铂-吉西他滨-帕博利珠单抗被批准用于一线治疗。然而，在完成8个周期化免联合后，患者接受维持治疗（如度伐利尤单抗），但维持期间进展后的治疗选择十分有限。既往研究显示，铂类化疗再引入在其他肿瘤中有效，但在BTC中证据匮乏。一项2014年的小样本研究探索了顺铂-吉西他滨（CG）再引入，但未纳入免疫治疗背景。基于铂类再引入可能恢复疾病控制的假说，本研究旨在评估CGD再引入在晚期BTC患者中的疗效，这些患者曾接受一线CGD并在度伐利尤单抗维持期间进展。该论文发表于《ESMO Open》。
**主要技术方法**
本研究采用多国回顾性队列设计，数据来源于12个国家（意大利、德国、奥地利、西班牙、葡萄牙、比利时、英国、美国、韩国、中国、中国香港特别行政区、日本）的55个研究中心。纳入1258例接受一线CGD治疗的晚期BTC患者，其中475例后续接受度伐利尤单抗维持治疗。维持期间进展后，根据医生判断，31例患者接受CGD再引入（条件为一线CGD期间至少达到疾病控制），114例接受标准二线FOLFOX/XELOX。主要终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），次要终点包括从维持治疗开始和二线治疗开始的OS和PFS、总缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）。统计分析采用多变量Cox比例风险模型和逆概率治疗加权（IPTW）以减少混杂偏倚。
**研究结果**
- **患者特征**：在475例接受度伐利尤单抗维持的患者中，252例（53.1%）为男性，263例（55.4%）为肝内胆管癌（iCCA），358例（75.4%）为转移性疾病。一线CGD结束时，75.8%达到疾病控制（6例完全缓解、110例部分缓解、244例稳定）。中位维持周期数为4（范围1-31）。
- **度伐利尤单抗维持队列的结局**：中位随访18.1个月，中位OS为22.8个月（95% CI 20.9-27.1），中位PFS为10.6个月（95% CI 9.9-11.3）。从维持治疗开始，中位OS2为15.7个月，中位PFS2为4.1个月。309例（65.1%）在维持期间进展，其中31例（10.0%）接受CGD再引入，114例（36.9%）接受FOLFOX/XELOX。
- **CGD再引入组的结局**：中位随访22.6个月，中位OS未达到，中位PFS为13.3个月（从一线开始）。从维持开始，中位OS2未达到，中位PFS2为7.1个月。再引入后，中位OS3为10.5个月，中位PFS3为9.0个月。根据中位PFS2（7.1个月）分层为长应答者和差应答者，两组OS3和PFS3无显著差异。根据一线CGD缓解状态（客观缓解组 vs 稳定组）分层，两组OS3和PFS3亦无显著差异。
- **CGD再引入与二线FOLFOX/XELOX的比较**：FOLFOX/XELOX组中位OS为20.7个月，中位PFS为9.0个月（从一线开始）。CGD再引入组与FOLFOX/XELOX组相比，一线开始后的OS（HR 0.47；P=0.006）和PFS（HR 0.44；P<0.0001）显著更优，且二线治疗开始后的PFS3亦显著改善（HR 0.58；P=0.02）。多变量分析中，CGD再引入与OS3改善独立相关（HR 0.34；P=0.02），与PFS3改善亦相关（HR 0.55；P=0.05）。IPTW分析后，CGD再引入组中位OS为37.5个月，FOLFOX/XELOX组为21.4个月（HR 0.55；P=0.04）；OS3分别为13.0个月和8.0个月（HR 0.51；P=0.018）。ORR和DCR在两组间无显著差异。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究是首项在大型国际队列中评估CGD再引入策略的研究。维持治疗队列的生存数据优于TOPAZ-1意向治疗人群，反映了选择偏倚。CGD再引入组的中位PFS从再引入开始为9.0个月，提示在姑息治疗中具有临床意义。与FOLFOX/XELOX相比，CGD再引入在OS和PFS方面均显示优势，但需谨慎解读，因非随机分配。多变量和IPTW调整后优势仍存在，但样本量小且为回顾性设计，结果应视为假设生成。研究结论：这是首项评估度伐利尤单抗维持期间进展的BTC患者接受CGD再引入的研究。尽管回顾性设计不能得出确切结论，但研究人员的发现提示在特定患者中可能存在获益。
