《ESMO Open》：Antibody–drug conjugates in selected solid tumours: a position statement update based on findings from the third workshop held by the ETOP IBCSG Partners Foundation
欧洲胸科肿瘤学平台（ETOP）国际乳腺癌研究组（IBCSG）合作伙伴基金会发起了一系列研讨会，旨在让专家回顾当前证据并提供建议，以指导未来的抗体-药物偶联物（ADC）研究。在此，研究人员总结了第三次研讨会的主要发现，该研讨会汇聚了多种实体瘤领域的专家、基础/转化研究科学家以及制药行业代表。近期阳性的III期试验数据进一步将ADC纳入标准治疗（SoC）[例如，肺癌：sacituzumab tirumotecan；乳腺癌：trastuzumab deruxtecan（T-DXd），sacituzumab govitecan，datopotamab deruxtecan；肌层浸润性膀胱癌：enfortumab vedotin；卵巢癌：mirvetuximab soravastine；宫颈癌：tisotumab vedotin]。因此，研究优先级必须根据肿瘤类型进行定制，可能最初聚焦于ADC可替代化疗的场景。许多ADC的III期试验是基于阳性的I期数据启动的，尽管这些试验规模大于历史试验，但应满足预设标准（如患者数量和疗效幅度）以证明直接进入III期的合理性。重要的是，尽管多个ADC在没有强制性生物标志物选择的情况下成功开发，但生物标志物驱动的ADC开发能够实现合理的患者选择，如多个ADC（例如T-DXd、mirvetuximab soravtansine和telisotuzumab vedotin）所示。因此，预测性生物标志物的识别、开发和验证至关重要，特别是考虑到几个关键细微差别，包括评估生物标志物状态的算法和分析的样本类型，所有这些都可能受到时间和空间异质性的影响。其他ADC研究优先级包括优化ADC构建体以增强疗效/耐受性，以及识别可靠的ADC靶点，包括阐明已识别靶点属性的工作。最后，考虑到正在产生的大量ADC相关数据，人工智能（AI）可被用于分析组合数据集并生成复合生物标志物，包括肿瘤组织学、最佳靶点表达阈值、影响有效载荷活性和靶点功能的分子改变和激活通路，以加速研究。
引言
欧洲胸科肿瘤学平台（ETOP）国际乳腺癌研究组（IBCSG）合作伙伴基金会于2023年发起了一项倡议，汇聚抗体-药物偶联物（ADC）研发领域的专家，回顾当前证据基础并提供建议，包括临床研究优先级排序，以指导ADC的未来开发和使用。第一次研讨会于2023年6月举行，由肺癌和乳腺癌（BC）领域的专家以及制药行业代表组成；该会议的观点和建议已有报道。本文提供了2025年6月举行的第三次研讨会的主要发现和建议摘要，该研讨会由来自肺癌、乳腺癌、胃肠道（GI）、泌尿生殖系（GU）和妇科肿瘤的专家，以及基础与转化研究科学家和制药行业代表组成。
关键临床数据和关键进行中的试验
过去两年中，不同肿瘤类型中多个关键ADC的III期试验结果已报告（表1），更多试验正在进行中（表2）。
肺癌
在肺癌中，trastuzumab deruxtecan（T-DXd）仍是欧洲药品管理局（EMA）唯一批准用于人表皮生长因子受体2（HER2）突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的ADC。telisotuzumab vedotin（Teliso-V）已获得美国食品药品管理局（FDA）加速批准，用于既往治疗过的c-Met蛋白高表达（≥50%肿瘤细胞强染色（3
+））NSCLC患者，而T-DXd已获得FDA肿瘤类型未知批准，用于HER2阳性（3
+）转移性肿瘤。
ADC已在表皮生长因子受体（EGFR）突变NSCLC酪氨酸激酶抑制剂（TKI）失败后的难治性患者中被广泛评估。在III期HERTHENA-Lung02试验中，patritumab deruxtecan对比铂类化疗在第三代EGFR TKI进展后EGFR突变NSCLC患者中的无进展生存期（PFS）获益适中（5.8 vs 5.4个月，风险比（HR）0.77，P = 0.011），此后制造商已撤回生物制剂许可申请（BLA）。
II期OptiTROP-Lung3试验报告了sacituzumab tirumotecan（Sac-TMT；靶向滋养层细胞表面抗原2（TROP2）的ADC）对比多西他赛在既往治疗（EGFR TKI和铂类化疗）的EGFR突变NSCLC患者中的阳性结果，客观缓解率（ORR）为45% vs 16%（单侧P < 0.001），中位PFS为6.9 vs 2.8个月（HR 0.30，95%置信区间（CI）0.20-0.46）。这项单中心试验在中国进行，此后已在中国获批用于该适应症。Sac-TMT也已获得FDA突破性疗法认定。在中国III期OptiTROP-Lung04试验中，比较Sac-TMT与标准治疗（SoC）铂类化疗在EGFR TKI治疗后进展的EGFR突变NSCLC患者中的疗效，Sac-TMT与中位PFS（8.3个月 vs 4.3个月，HR 0.49，P < 0.0001）和总生存期（OS）显著改善相关（未达到 vs 17.4个月，HR 0.60，P = 0.001）。一项确证性全球III期试验（Trofuse-009）正在进行中。
ORCHARD II期模块化设计平台试验的发现提供了初步证据，表明在EGFR突变NSCLC患者中，二线继续使用奥希替尼并加用datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）可能延长PFS。该策略正在全球III期TROPION-Lung15试验中进一步评估。
早期数据表明，MET可能是肺癌的一个良好靶点，目前有两个靶向MET的ADC正在评估中（Teliso-V和telisotuzumab adizutecan（ABBV-400））。事实上，II期LUMINOSITY试验显示，在c-MET过表达的EGFR野生型非鳞状NSCLC患者中，二/三线Teliso-V治疗与ORR 28.6%、中位缓解持续时间8.3个月和中位OS 14.5个月相关。这些数据构成了该药物获得FDA加速批准的基础。靶向MET的ADC的III期试验目前正在进行中（TeliMET NSCLC-01，AndroMETa-Lung-713）。
双特异性ADC如izalontamab brengitecan（靶向EGFR和HER3）也在NSCLC中接受评估，III期试验如IZABRIGHT-Lung01已在进行中。
尽管ADC在NSCLC后线治疗中显示出前景并获得了监管批准，但正在进行的研究也在探索将其更早地整合到SoC中，既作为可切除疾病的手术后治疗，也作为转移性NSCLC的一线治疗，多项III期试验正在进行中（见表2）。
乳腺癌
在一线晚期疾病设置中，T-DXd联合帕妥珠单抗用于HER2阳性转移性BC（mBC）患者（DESTINY-Breast09）、sacituzumab govitecan（SG）联合帕博利珠单抗用于转移性三阴性BC（TNBC）患者（ASCENT-04/KEYNOTE-D19）、SG单药用于抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或抗程序性死亡配体1（PD-(L)1）不合格的晚期TNBC患者（ASCENT-03），以及Dato-DXd单药用于抗PD-(L)1不合格的晚期TNBC患者（TROPION-BREAST02）均报告了阳性数据。
在DESTINY-Breast09中，尽管T-DXd报告了令人印象深刻的PFS获益（中位40.7 vs 26.9个月，对比紫杉烷-曲妥珠单抗-帕妥珠单抗），但对照组中只有10%的患者在进展后交叉接受T-DXd治疗，这限制了对该研究OS分析的解释。此外，T-DXd已是成熟二线治疗（中位PFS 29.0个月），可在其他一线方案（如帕博西尼-曲妥珠单抗-帕妥珠单抗-内分泌治疗；激素受体阳性患者中位PFS 44.3个月）后使用，以提供出色的长期疾病控制。因此，在自动将该药物前移至一线之前，需要关于T-DXd后有效二线治疗的数据。
在更早期疾病中，新辅助T-DXd后序贯紫杉醇-曲妥珠单抗-帕妥珠单抗（THP）与剂量密集的阿霉素-环磷酰胺后序贯THP相比，在高风险（≥cT3 cN0或cT0-4 cN1-3）HER2阳性BC（DESTINY-Breast11）中，病理学完全缓解（pCR）率显著改善（ΔpCR 11.2%，P = 0.003），且安全性改善。对于HER2阳性BC且手术时有残留浸润性疾病和淋巴结阳性疾病，或诊断时无法手术的患者，DESTINY-Breast05的发现显示，T-DXd术后新辅助治疗与trastuzumab emtansine（T-DM1）相比，显著改善了无浸润性疾病生存期（IDFS）（HR 0.47，95% CI 0.34-0.66，P < 0.001）；3年IDFS率分别为92.4% vs 83.7%。然而，由于关键III期研究数据确立了T-DXd作为HER2阳性早期BC的新辅助或术后新辅助治疗，以及作为HER2阳性mBC的一线或二线治疗，需要确定该药物的最佳治疗线和序贯使用。
GI癌症
在GI恶性肿瘤中，尽管HER2是一个已确定的靶点，但其表达是异质性的，并局限于细胞膜的基底外侧部分。因此，高药物-抗体比（DAR）和旁观者效应可能有利于针对HER2的ADC在该环境中的应用。T-DXd具有8的高DAR，基于II期DESTINY-Gastric01和02试验的阳性数据，最初获批用于HER2阳性胃癌或胃食管交界处（GEJ）癌的二线治疗。这些发现最近在III期DESTINY-Gastric04试验中得到确认，该试验显示，在既往治疗过的HER2阳性胃癌或GEJ癌患者中，T-DXd 6.4 mg/kg对比雷莫西尤单抗-紫杉醇具有OS获益（HR 0.70，95% CI 0.55-0.90，P = 0.004）。然而，基于II期试验中T-DXd作为联合治疗报告的高于预期的毒性水平，T-DXd 5.4 mg/kg将在一线治疗中与化疗和帕博利珠单抗联合评估（DESTINY-Gastric05）。其他ADC的III期试验正在GI癌症中进行，Claudin 18.2、c-MET和TROP2是最常见的靶点，auristatin和拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂是最常用的有效载荷。
妇科癌症
在妇科恶性肿瘤中，两项阳性III期试验（InnovaTV 301/ENGOT-cx12/GOG-3057和MIRASOL/GOG 3045/ENGOT-ov55）分别导致tisotumab vedotin获批用于复发/转移性宫颈癌，以及mirvetuximab soravtansine（MIRV）获批用于叶酸受体α（FRα）阳性（通过免疫组化（IHC）检测2+阳性染色强度）铂耐药卵巢癌。MIRASOL试验本质上是早期阴性FORWARD I试验的重复，后者将FRα阳性定义为≥50%的肿瘤细胞在10倍放大下可见FRα膜染色，无论染色强度如何，这也强调了投资生物标志物研究以确保使用适当方法和临界值的重要性。目前，具有不同靶点（尽管有效载荷主要相同，为monomethyl auristatin E或TOP1抑制剂）的多种ADC正在妇科恶性肿瘤的III期试验中接受评估（见表2）。有趣的是，其中一些III期试验是基于相对较小的I期试验或II期试验中较小队列的有希望数据启动的，尽管这些试验有可能改变妇科恶性肿瘤患者的治疗格局，但也引发了对是否已进行足够早期临床研究以优化相应目标患者人群、生物标志物和安全性的疑问。
GU癌症
在GU癌症中，EV302/KEYNOTE-A39试验中报告的比较enfortumab vedotin（EV）联合帕博利珠单抗与铂类化疗的显著阳性数据（中位OS 33.8 vs 15.9个月；HR 0.51，95% CI 0.43-0.61）已导致未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者SoC的改变。EV靶向Nectin-4，这是一种在许多尿路上皮肿瘤患者以及其他肿瘤类型中过表达的肿瘤相关抗原。在该试验中，约50%接受EV联合帕博利珠单抗治疗的患者在12个月内出现疾病进展，凸显了需要改进分层以识别最可能获得持久获益的患者。预测单药EV或联合免疫治疗长期反应的潜在生物标志物之一是NECTIN4扩增，这与增强的反应相关。此外，最近一项回顾性分析显示，只有6%的具有不同鳞状分化的UC患者对一线EV联合帕博利珠单抗有反应。值得注意的是，这些肿瘤约占整个UC人群的20%至30%，已知其膜性Nectin-4表达较低，这为它们对Nectin-4靶向治疗敏感性降低提供了潜在的生物学解释。对于有反应的患者，有效的毒性管理至关重要，因为周围神经病变是EV相关的常见毒性，且随时间累积。因此，应探索治疗中断、剂量减少甚至治疗停药以在不影响疗效的情况下管理毒性的作用。鉴于EV302/KEYNOTE-A39试验的成功，EV现在正在一系列GU和其他恶性肿瘤中接受探索。在UC中，多项III期试验正在评估EV联合帕博利珠单抗作为围手术期治疗，包括EV-303/KEYNOTE-905、EV-304/KEYNOTE-B15和VOLGA试验。EV303/KEYNOTE-905的初步数据显示，在顺铂不合格的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者中，围手术期EV-帕博利珠单抗对比单纯手术改善了pCR率（ΔpCR 48.3%，P < 0.001）、无事件生存期（EFS）（HR 0.40，P < 0.001）和OS（HR 0.50，P < 0.001）。一份新闻稿也报告称，EV-304/KEYNOTE-B15试验在顺铂合格的MIBC患者中达到了主要终点。因此，这两项试验为可切除T2-T4a N0 M0或T1-T4a N1 M0 MIBC患者建立了一种新的无铂SoC，无论顺铂是否合格。
未来方向
ADC的临床开发
ADC在不同恶性肿瘤中的成功各异，意味着研究优先级需要根据肿瘤类型进行定制，并更好地识别ADC最终改变肿瘤适应性的生物学状态。例如，在HER2阳性mBC中，T-DXd在多个不同治疗线中的一致疗效数据意味着，评估治疗序贯的试验应被视为研究优先事项。关键问题包括：早期使用是否比保留至后线能改善OS和生活质量（QoL）；序贯ADC暴露是否存在临床上有意义的交叉耐药和累积毒性；以及T-DXd后的最佳策略是什么。在UC中，EV302试验中观察到的高反应率（67.7%）正在推动EV在更早期疾病作为围手术期治疗的探索。然而，在ADC仍难以取得“重大胜利”的环境中，阴性试验数据正在累积，需要仔细审查以合理化并优先安排未来的临床试验开发。
许多ADC现在基于I期试验的阳性数据进入III期临床开发。尽管这些I期试验通常比历史上进行的试验规模更大，但值得考虑的是，在患者数量和I期观察到的疗效信号幅度方面，应满足哪些标准才能证明直接进入III期的合理性。包含多个剂量队列的I期试验可以在进入III期之前提供更好的疗效和安全性总体概况。那些能够提供关于与最大获益相关的肿瘤类型和特征见解的试验，也可以为III期试验应纳入哪些患者提供信息，并有助于避免在异质性人群中的获益稀释。
另一个潜在担忧是，I期方案是否可以直接推广到III期试验，特别是如果药物给药和/或耐受性管理存在复杂性。I期试验通常在管理复杂试验方案方面经验丰富的高度专业中心进行，而III期试验通常包括经验较少的社区医院，这可能导致更多患者退出，并对最终OS结果产生负面影响。同样值得注意的是，III期试验通常不强制要求活检，这限制了在主要疗效结局之外可以学到的东西。因此，III期试验，特别是那些基于I期结果启动的试验，应纳入子研究，并在选定中心强制要求（连续）活检，以评估耐药和反应机制。
最后，在最基本的形式中，ADC可被视为化疗的“高级版本”，但具有额外的生物学层面。它们继承了其有效载荷类别的疗效和耐药模式，同时增加了与靶点依赖性递送、连接子裂解化学、旁观者效应和ADC特异性毒性模式相关的细微差别。这凸显了ADC临床开发的几个重要机遇。首先是确定并优先考虑ADC能够提供比标准化疗更好疗效/毒性特征的临床研究场景（例如，前列腺癌中的紫杉烷和卵巢癌中的铂类药物）。同样的原则可应用于将ADC与免疫治疗联合，以替换已建立的免疫化疗联合方案，尤其是在治愈性环境中，ADC可能是免疫治疗的最佳伴侣。这一点尤为重要，因为当前证据表明，与免疫治疗的联合疗法并非普遍有益，协同效应主要局限于那些已知免疫反应起作用的癌症（例如，HER2阳性mBC和TNBC）。这种观察到的协同作用可能是由于ADC有效载荷驱动免疫原性细胞死亡（ICD），表明仔细选择有效载荷可能至关重要。研究人员还应利用70多年的化疗研究经验，识别其他以前因传统给药方式毒性过大而无法用于ADC有效载荷的化疗药物。其他考虑因素必须包括累积毒性、慢性低级别不良事件（AE）以及序贯ADC暴露中重叠的有效载荷毒性。deruxtecan平台相关的间质性肺病（ILD）、auristatin相关的神经病变、眼部毒性和延迟的骨髓效应，都正在成为类别定义的生物学责任。
建议
• ADC的临床研究优先级应根据每种疾病环境进行定制，以优化其使用。
• 应识别并优先考虑ADC能够提供比标准化疗更好疗效/毒性特征的临床研究场景，尤其是在治愈性环境中，化疗的不可逆长期影响可能严重影响幸存者的QoL。
• 在没有II期评估的情况下：
o I期试验应设计充分，以提供足够稳健的疗效信号，且研究方案允许直接推广到III期。
o 应在足够大的I期试验中进行生物标志物定义和验证工作（否则应进行额外的II期试验）。
o 应在III期试验中纳入子研究，鼓励在选定中心进行（连续）活检，以评估耐药和反应机制。
• 患者视角，包括患者报告结局和QoL，很重要，应在III期临床试验中予以考虑。
o 还应注意确保纳入不同种族背景的患者，以代表更广泛的人群。
生物标志物
需要反应或耐药的生物标志物来更好地选择ADC治疗患者，尽管其前期识别仍然具有挑战性。部分原因是多种ADC在一系列靶点表达水平上显示出活性，且最低水平的靶点表达可能足以发挥疗效。对于HER2，DESTINY-PanTumor02 II期试验的结果表明，在多种肿瘤类型中，HER2表达与T-DXd反应之间存在明确的定量关系。HER2 IHC 3
+肿瘤的ORR显著高于IHC 2
+肿瘤（绝对差异约20%-40%），这种获益幅度最终支持了监管批准限制于HER2 3
+疾病。这些发现清楚地表明，T-DXd在HER2高表达肿瘤中活性增强，同时仍表明在低表达疾病中具有临床意义的活性。因此，生物标志物选择和非生物标志物选择的开发策略都导致了监管批准。
一些ADC，如靶向HER2、c-MET或FRα的ADC，需要基于生物标志物的患者选择，而其他ADC（例如，Nectin-4或TROP2导向的ADC）则在没有强制性生物标志物选择策略的情况下开发。然而，对于后一类药物，已观察到临床上有意义的生物标志物关联。在关键的III期EV-301试验中，通过H评分评估的较高Nectin-4表达与改善的EV反应相关。根据EMA发布的欧洲公共评估报告，Nectin-4 H评分≥150的肿瘤中ORR高于低于该阈值的肿瘤（45.8%（98/214） vs 20.0%（9/45））。此外，与强膜性Nectin-4表达相关的NECTIN4扩增，已被证明可预测单药EV或联合帕博利珠单抗的反应。对于TROP2导向疗法，定量连续评分（QCS）分析表明TROP2表达可作为预测性生物标志物。特别是，一种基于新型计算病理学的TROP2生物标志物使用QCS，可预测纳入III期TROPION-Lung01试验的NSCLC患者中Dato-DXd的临床结局，支持了TROP2作为预测性生物标志物的潜在效用，尽管没有预先进行生物标志物选择。
鉴于ADC开发的快速步伐，识别未来测试的潜在生物标志物的实用方法可能是通过对临床试验产生的数据进行彻底、回顾性的分析。事实上，对于T-DXd等药物，跨肿瘤类型已经存在大量数据集，可以提供重要信息。由于动态生物标志物分析可能提供关于药物和个体反应的补充信息，而不是静态的预筛选测试，因此应在临床试验中纳入连续活检，以确保产生的数据支持这种方法。使用更新的技术，如转录组学和循环肿瘤DNA分析，可能有助于识别与ADC反应相关的基因组改变，随着这些技术的发展，它们可能更容易获得使用。
最后，值得注意的是，存在多种化疗耐药机制，且从未有生物标志物被识别出来以促进化疗的患者选择，尽管已开发出OncotypeDX等工具来帮助预测化疗的获益。因此，即使存在已确定的抗体靶点生物标志物，ADC的化疗成分的疗效也无法保证，也应考虑建立有效载荷敏感性的努力。当ADC与免疫治疗联合时，时间表和/或剂量策略可能特别重要，以更好地了解需要什么水平的ADC治疗来刺激ICD（例如，持续治疗 vs 仅诱导阶段）。在这里，生物标志物指导ADC治疗持续时间的潜力可能有益。
建议
• 识别预测性生物标志物以指导ADC使用仍是一个研究优先事项。
• 在没有预先生物标志物识别的情况下，应彻底分析大型临床试验的数据集，利用更新的技术生成复合生物标志物，包括肿瘤组织学、最佳靶点表达阈值、影响有效载荷活性和靶点功能的分子改变和激活通路。
• 这些候选生物标志物必须在后续专门控制的试验中满足经典的验证要求。
ADC靶点、抗体和有效载荷的进展
由于ADC包含抗体和有效载荷，药物耐药和药物相关毒性的可能性增加了一倍。因此，改进ADC构建体以增强疗效并最小化毒性仍然是研究优先事项。
就抗体靶点而言，与肿瘤的特异性结合而不与健康组织结合对最小化毒性至关重要，同时还要优化药理学特征，以预测与ADC抗原非依赖性摄取、连接子解偶联和游离有效载荷释放相关的关键脱靶off-tumor毒性。在这里，使用能够选择仅在肿瘤组织中共表达的两个靶点的双特异性抗体，可能有助于将靶细胞群体限制在肿瘤内。识别可靠的靶点也具有挑战性。然而，Nectin-4最近成为一个良好的靶点，尽管不是致癌驱动因子，但几乎总是表达。因此，需要致力于阐明该靶点的属性。
使用比抗体支架小得多的合成结构的偶联物来增加肿瘤穿透的努力也在开发中，包括双环药物偶联物（BDC）。双环分子是一种简单的两环肽结构，赋予抗体的结合特性，由合成的低分子量（1.5-2.5 kDa）小分子支架稳定。这些双环分子随后通过蛋白酶可裂解连接子与化学有效载荷偶联。几种BDC正在进行早期临床评估，包括靶向Nectin-4的BDC zelenectide pevedotin，在局部晚期或转移性UC患者的I/II期试验中，与帕博利珠单抗联合显示出有希望的活性（ORR 65%，N = 20）和耐受性，现在该适应症中进入II-III期临床评估（NCT06225596）。
当前ADC主要利用两类不同的有效载荷药物——微管抑制剂和DNA靶向药物——它们可能受到耐药机制的影响（例如，TOP1突变、多药耐药上调）。由于只有少量有效载荷到达肿瘤，绝大多数留在血液和肝脏中，毒性也是一个重要因素，严重受有效载荷效力、稳定性和半衰期影响。减轻有效载荷负面影响的努力包括基于身体成分的剂量调整（MIRV）和共同施用有效载荷结合抗体片段/选择性增强剂，以结合游离有效载荷但不结合偶联形式。新的有效载荷也在开发中，包括下一代TOP1抑制剂、新型exetecan衍生物、转录抑制剂、免疫刺激剂、蛋白质合成抑制剂等。具有双有效载荷的ADC也在探索中，但确保单个分子中两种不同有效载荷的最佳剂量和最小毒性的额外复杂性使其开发具有挑战性，目前尚不清楚它们与分别施用两种不同ADC相比的优势。
放射性核素已被开发为放射配体治疗（RLT）中的有效载荷。RLT具有与ADC相似的结构，通过螯合剂将发射α或β射线（或用于成像的γ射线）的同位素连接到抗体或载体上。具有α或β发射同位素的RLT也可以引发交叉火力效应，这在概念上类似于ADC中观察到的旁观者效应。RLT相对于ADC的潜在优势包括，与ADC中包含的传统大抗体相比，同位素可以螯合到更小的肽分子上，这可以增强药物对肿瘤的穿透。此外，与ADC不同，RLT不一定需要有效载荷的内化。迄今为止，已有两个RLT靶点得到验证（生长抑素受体2（SSTR2）和前列腺特异性膜抗原（PSMA）），相应的RLT已基于III期试验中报告的显著PFS和OS获益获得FDA批准（lutetium-177 dotatate用于SSTR2阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤，以及lutetium-177 vipivotide tetraxetan用于PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌）。具有不同靶点的新型RLT现在正在进入早期临床开发，临床前研究正在进行中，以增加肿瘤摄取并快速从循环中清除，以最大化RLT的预期治疗获益。此外，RLT与放射增敏剂和免疫治疗的联合策略正在早期临床试验中探索。
建议
• 开发科学合理的ADC，纳入能够克服当前ADC局限性的抗体（或抗体模拟结构）、连接子和有效载荷部分，是一个研究优先事项。
• 选择特定的致癌基因或肿瘤相关抗原作为ADC靶点应基于强有力的科学依据，最好有来自转化研究的证据支持其作为可药物靶点的可靠性。
人工智能
人工智能（AI）已经进入肿瘤学临床，并具有加速ADC开发的潜力。例如，数字和计算病理学可用于抗体靶点表达水平的定量评估，以减少异质性和/或误读。它也可用于基于转化研究的大数据集检测模式并识别潜在生物标志物。
AI已在多项临床试验中使用，包括Daisy和Icarus BREAST01，以研究靶抗原的空间分布和肿瘤微环境如何影响ADC疗效。QCS和QCS标准化膜比率也是AI如何用于量化诊断标志物并产生更可重复的评分和相关临界值以指导决策的例子。展望未来，最近启动的OASIS项目正在建立一个ADC耐药生物库，整合组织病理学、影像学、测序和ADC治疗反应数据，将利用AI生成OASIS预测评分，可用于根据患者的临床和肿瘤特征选择最合适的ADC。
当前AI面临的挑战包括数据格式标准化、训练数据中嵌入的生物学假设的局限性、如何处理缺失数据以及性能与可解释性之间的平衡。在AI的大规模效益能够实现之前，可能还需要高水平的财务投资来促进采样方法学及相关结构重组的必要改进。
建议
• 利用AI自动化任务的机会应由临床医生指导。
• AI算法提供了分析转化研究大数据集的机会，应尽可能利用以加速ADC研究和开发。
• 需要学术界与制药行业之间更强有力的合作，以促进可用于AI算法的全面ADC数据集的生成。
