《ESMO Open》：TRADE: tolerability of adjuvant abemaciclib at 6 months after initial dose escalation in patients with early-stage HR-positive/HER2-negative breast cancer☆
编辑推荐：
背景：辅助阿贝西利（abemaciclib）可降低高风险早期激素受体（HR）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌患者的复发率并改善总生存期。然而，毒性（尤其是腹泻）可能导致剂量减量和早期停药。TRADE试验的初步结果表明，早期剂量递增可帮助患者在治
背景：辅助阿贝西利（abemaciclib）可降低高风险早期激素受体（HR）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌患者的复发率并改善总生存期。然而，毒性（尤其是腹泻）可能导致剂量减量和早期停药。TRADE试验的初步结果表明，早期剂量递增可帮助患者在治疗12周内达到并维持目标剂量150 mg每日两次（b.i.d.）。本文报告了研究预设的24周临床结局分析。患者与方法：TRADE是一项前瞻性、研究者发起的单臂II期试验，入组了早期淋巴结阳性HR阳性/HER2阴性乳腺癌且适合接受辅助阿贝西利的患者。患者初始使用阿贝西利50 mg b.i.d.治疗2周，随后100 mg b.i.d.治疗2周，再递增至150 mg b.i.d.，计划完成2年治疗。本文报告24周的关键终点。结果：在89例可评估患者中，16例（18.0%）在治疗24周时停用阿贝西利，其中7例（7.9%）因不良事件停药。在73例（82.0%）仍接受阿贝西利治疗的患者中，47例（64.4%）使用150 mg b.i.d.，18例（24.7%）使用100 mg b.i.d.，8例（11.0%）使用50 mg b.i.d.。在所有89例可评估患者中，29例（32.6%）至少需要一次阿贝西利剂量减量，其中22例（24.7%）曾达到150 mg b.i.d.后减量。患者报告结局显示，从基线至治疗第5个月，生活质量无临床意义变化。结论：辅助TRADE研究24周随访结果继续表明，在辅助阿贝西利启动阶段采用早期剂量递增策略有助于优化患者对治疗的持续性和耐受性。更长期的随访将继续评估计划2年治疗期间的结局。
**论文解读：TRADE试验24周结果——早期剂量递增策略优化辅助阿贝西利耐受性**
**研究背景与问题**
对于高风险的早期激素受体（HR）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌患者，在标准内分泌治疗（ET）基础上联合2年辅助阿贝西利（abemaciclib）可显著改善无侵袭性疾病生存期和总生存期。然而，阿贝西利的毒性反应，尤其是腹泻，常导致剂量减量或早期停药。在monarchE试验中，18.5%的患者因不良事件（AE）提前停药，61.7%出现剂量暂停，43.4%需要剂量减量，且多数事件发生在治疗前12周。为最大化辅助阿贝西利及其他细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂的治疗获益，亟需探索改善耐受性的策略。TRADE研究者发起的单臂II期试验旨在评估早期剂量递增方案在辅助阿贝西利联合ET中的价值。
**研究设计与方法**
研究人员开展了一项前瞻性、单臂、II期试验（TRADE，ClinicalTrials.gov标识符NCT06001762），在Dana-Farber癌症研究所网络内的12个中心进行。入组标准为II-III期淋巴结阳性HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者，临床适合接受2年辅助阿贝西利联合医生选择的辅助ET。ET可在入组前或入组时开始。关键干预措施为阿贝西利早期剂量递增方案：初始50 mg每日两次（b.i.d.）治疗2周，随后100 mg b.i.d.治疗2周，再递增至目标剂量150 mg b.i.d.（计划2年治疗）。剂量递增需无持续≥3级血液学或非血液学毒性，或经最大支持措施后未缓解的2级非血液学毒性。腹泻管理遵循方案规定的支持治疗建议。主要终点为12周时因任何原因停用阿贝西利和/或无法达到或维持标准剂量150 mg b.i.d.的复合终点。本文报告预设的24周次要分析，评估长期耐受性及患者报告结局（使用癌症治疗功能评估-乳腺量表FACT-B）。
**研究结果**
**临床结局**
在89例可评估患者中，治疗12周内6例（6.7%）停药，12-24周间新增10例（11.2%），累计停药率18.0%（n=16）。停药中位时间为3.5个月（范围0.9-4.6个月）。停药最常见原因为方案规定的不可接受AE（7例，7.9%，95%置信区间CI 3.2%-15.5%），包括肺炎、转氨酶升高、腹泻和过敏反应；其次为患者偏好/撤销知情同意（5例，5.6%）。在73例（82.0%）仍接受治疗的患者中，64.4%维持目标剂量150 mg b.i.d.，24.7%使用100 mg b.i.d.，11.0%使用50 mg b.i.d.。所有患者中32.6%至少经历一次剂量减量，其中24.7%曾达到150 mg后减量，13.5%从未达到目标剂量。辅助ET停药率为3.3%。
**不良事件**
在90例安全人群中，前24周最常见的≥2级治疗期间AE为腹泻（33.3%，其中3级5.6%）、中性粒细胞减少（31.1%，3级3.3%，4级1.1%）和疲劳（26.7%，无≥3级）。无5级AE报告。2-3级腹泻的月发生率从8-12周的16.5%逐步下降至20-24周的11.0%。
**患者报告结局**
FACT-B评分从基线至治疗第5个月无临床意义变化。报告“有些”、“相当多”或“非常多”腹泻症状的患者比例从基线至治疗第3周期上升，随后至第6周期开始下降；类似模式见于“受治疗副作用困扰”项。值得注意的是，基线时50%患者报告受副作用困扰，25%报告腹泻，症状随治疗开始加重，但第2个月后趋于稳定并下降。
**讨论与结论**
讨论部分指出，虽然优化辅助ET仍存在远期复发风险，但CDK4/6抑制剂联合ET可降低复发风险，阿贝西利和瑞博西利（ribociclib）已获FDA批准用于早期阶段。然而毒性导致的早期停药仍是临床挑战。TRADE早期剂量递增策略在12周时已显示优于monarchE的耐受性，24周数据进一步支持该策略。与monarchE相比，TRADE的6个月停药率（18.0% vs. 25.8%）、因AE停药率（7.9% vs. 18.5%）及腹泻发生率（≥2级33.3% vs. 任何级别83.5%）均更低，尽管跨试验比较需谨慎考虑设计差异。TRADE中32.6%需要剂量减量，而monarchE和NATALEE分别为43.4%和23%，但既往数据提示剂量减量不显著降低CDK4/6抑制剂疗效。因此，剂量减量应被视为优于早期停药的临床合理策略，以最大化总治疗暴露而非维持特定目标剂量。患者报告结局显示生活质量无临床意义下降，且副作用困扰在治疗后期减轻，与monarchE观察一致。
研究局限性包括单臂设计无法得出因果结论、样本量中等、随访有限。此外，新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）正进入辅助治疗领域，未来需评估其与CDK4/6抑制剂联合的疗效和安全性。
**研究结论**
辅助TRADE研究24周随访结果继续表明，在辅助阿贝西利启动阶段采用早期剂量递增策略有助于优化患者对治疗的持续性和耐受性。更长期的随访将继续评估计划2年治疗期间的结局。
