《ESMO Open》：Real-world prognostic assessment of the HERO score in metastatic urothelial carcinoma treated with enfortumab vedotin (ARON-2EV study)
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背景：恩诺单抗维朵汀（EV）是转移性尿路上皮癌（mUC）在铂类化疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）后的标准治疗。然而，针对接受EV治疗的患者，可靠且临床可及的预后工具仍然有限。研究人员在一个大型真实世界EV治疗患者队列中评估了HERO评分的临床预后性能。患者和方
背景：恩诺单抗维朵汀（EV）是转移性尿路上皮癌（mUC）在铂类化疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）后的标准治疗。然而，针对接受EV治疗的患者，可靠且临床可及的预后工具仍然有限。研究人员在一个大型真实世界EV治疗患者队列中评估了HERO评分的临床预后性能。患者和方法：ARON-2EV是一项回顾性多中心队列研究，纳入接受EV治疗的mUC患者（既往铂类化疗和ICIs）。评估了基于血红蛋白（Hb）水平和中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）的HERO评分与生存结局（总生存期OS和无进展生存期PFS）之间的关联。反应分析视为探索性。结果：共纳入548例接受EV治疗的mUC患者。中位OS为12.4个月，中位PFS为6.8个月。HERO评分与生存和反应结局相关，评分为2的患者预后最佳。这些关联在多变量分析中保持一致。结论：在这个大型国际真实世界队列中，HERO评分与接受EV治疗的mUC患者的生存和反应结局相关，特别是通过识别预后更佳的子组（评分2）。然而，较低评分类别之间的区分度较弱。需要进一步的前瞻性优化和评估HERO评分，特别是在当代基于EV的治疗策略中。
**论文解读：HERO评分在转移性尿路上皮癌接受恩诺单抗维朵汀治疗中的真实世界预后评估（ARON-2EV研究）**
**研究背景与问题**
尿路上皮癌（UC）是膀胱癌最常见的组织学亚型，全球范围内是癌症相关发病和死亡的主要原因。尽管系统治疗取得进展，转移性尿路上皮癌（mUC）患者的预后仍然较差，长期生存有限。铂类化疗历史上是标准一线治疗，但反应持续时间短。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）改变了治疗格局，包括与抗体-药物偶联物（ADC）的一线联合、阿维鲁单抗维持治疗以及铂类治疗后阶段。然而，相当比例的患者对ICIs无反应或出现疾病进展，凸显了有效后续治疗的需求。恩诺单抗维朵汀（EV）是一种靶向Nectin-4的ADC，通过将细胞毒药物单甲基奥瑞他汀E（MMAE）直接递送至肿瘤细胞，破坏微管动力学并诱导凋亡。临床试验（如EV-201和EV-301）已证明其在既往接受铂类化疗和ICIs患者中的显著获益，但临床试验人群高度选择，不能完全反映真实临床实践中的患者异质性（如年龄更大、合并症更多、体能状态（PS）和疾病负担变异更大）。因此，真实世界队列对于验证预后模型的稳健性和普适性至关重要。传统预后模型（如Bellmunt和Bajorin评分）开发于较早治疗时代，可能不适用于暴露于ICIs和ADC的患者，且这些模型相对复杂，不便于日常临床使用。基于血红蛋白（Hb）水平和中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）的HERO评分（Hb≥11 g/dL和NLR<4各计1分，总分0-2）最近在真实世界队列中被开发，但缺乏大型国际真实世界队列的外部验证。为此，研究人员在ARON-2EV队列中开展了HERO评分的真实世界临床预后评估。
**关键技术与方法**
ARON-2EV研究是一项回顾性多中心队列研究，来自15个国家56个肿瘤中心。纳入标准：成年（≥18岁）mUC患者，经组织学/细胞学确诊，既往接受铂类化疗和ICIs后于2022年1月1日至2025年4月30日期间接受EV单药治疗（1.25 mg/kg，第1、8、15天，28天周期）。排除标准包括关键数据缺失、随访不可用、非尿路上皮组织学、非转移性疾病、仅临床试验治疗或合并活动性恶性肿瘤。HERO评分基于基线Hb和NLR：Hb≥11 g/dL计1分，NLR<4计1分，总分0-2，将患者分为三组（0、1、2分）。主要终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险回归分析。反应评估按RECIST 1.1标准进行，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定疾病（SD）和进展性疾病（PD）。统计分析使用RStudio软件，双侧P<0.05为显著。
**研究结果**
**基线特征与HERO评分**
共纳入548例患者（来自578例注册患者，30例因数据缺失排除），其中HERO评分0分53例（9.7%）、1分210例（38.3%）、2分285例（52.0%）。基线特征在各组间总体可比，性别、肿瘤组织学、原发肿瘤部位、年龄、体重指数（BMI）无显著差异。但ECOG PS显著不同（P=0.001），评分2组更多患者ECOG PS 0，而评分0组更多ECOG PS 2。肝转移在评分1组更常见（38.1% vs 评分0:30.2% vs 评分2:25.6%，P=0.012），脑转移在低评分组更常见（评分0:9.4% vs 评分2:1.8%，P=0.011）。
**治疗反应与HERO评分**
反应结局在各评分组间显著不同（P<0.001）。CR率从评分0组的4.3%升至评分2组的12.9%；PR率评分2组最高（39.8%），评分1组36.3%，评分0组28.3%。PD率在低评分组更高（评分0:41.3%，评分1:35.8%，评分2:16.9%）。SD率在各组间相似。总体而言，高HERO评分与更佳反应相关。
**HERO评分与生存结局**
全队列中位OS为12.4个月（95% CI 10.7-14.5），中位PFS为6.8个月（95% CI 6.1-7.7）。HERO评分显著分层生存结局：中位OS从评分0组的7.3个月（95% CI 4.0-10.1）增至评分1组的9.2个月（95% CI 7.5-11.1）和评分2组的16.1个月（95% CI 14.0-21.0）（P<0.001）。6、12、24个月OS率：评分0组56.5%、29.7%、8.7%；评分1组68.1%、39.0%、15.5%；评分2组87.4%、66.4%、38.5%。与评分0组相比，评分2组死亡风险显著降低（HR 0.33，95% CI 0.22-0.50，P<0.001），但评分1组与评分0组差异不显著（HR 0.75，P=0.156）。PFS类似：中位PFS评分0组5.3个月，评分1组5.8个月，评分2组8.3个月（P<0.001）。6个月PFS率：评分0组41.5%，评分1组46.4%，评分2组65.6%；12个月PFS率分别为12.2%、16.1%、38.9%。评分2组进展风险显著低于评分0组（HR 0.46，95% CI 0.32-0.66，P<0.001），评分1组与评分0组无显著差异（HR 0.89，P=0.532）。
**Cox回归分析**
单变量分析显示，NLR≥4与更差PFS相关（HR 1.43，P=0.008），Hb≥11 g/dL与更好PFS相关（HR 0.52，P<0.001）；骨转移（HR 1.27，P=0.033）和ECOG PS≥1（HR 1.60，P<0.001）也与较短PFS相关。多变量分析中，Hb≥11 g/dL（HR 0.54，P<0.001）和ECOG PS 1 vs 0（HR 1.44，P=0.013）独立与PFS相关。对于OS，单变量分析中NLR≥4（HR 1.72，P<0.001）、Hb≥11 g/dL（HR 0.49，P<0.001）、肺转移（HR 1.30，P=0.0387）和ECOG PS≥1（HR 2.06，P<0.001）为显著预后因素。多变量分析中，Hb≥11 g/dL（HR 0.48，P<0.001）、ECOG PS≥1（HR 1.84，P<0.001）、肺转移（HR 1.44，P=0.0074）和NLR≥4（HR 1.38，P=0.0452）独立与更差OS相关。
**讨论与结论**
讨论部分强调，HERO评分在大型国际真实世界队列中与生存和反应结局一致相关，支持其作为EV治疗mUC患者实用预后分层工具的潜力。疗效数据与临床试验及UNITE等真实世界数据集一致。但观察到评分2组与评分0/1组之间的区分度显著，而评分0与1之间差异不显著，提示HERO评分可能更有效地识别预后良好亚组，而非在所有风险类别间提供清晰区分。研究还讨论了HERO评分的生物学合理性：NLR升高反映促炎状态和免疫监视受损，贫血与肿瘤缺氧和侵袭性相关。此外，研究提及近期基因组分析（如TP53/MDM2改变）可能成为EV敏感性的潜在生物标志物，但本队列无基因组数据。讨论指出，HERO评分与临床工具（如ECOG PS）和宿主因素（如BMI）的整合可能进一步增强预后分层。研究局限性包括回顾性设计、选择偏倚、缺失数据、缺乏对照组、未进行正式预后模型验证指标（如C指数），以及评分0组样本量较小。结论翻译：这项大型国际真实世界研究评估了HERO评分在接受EV治疗的mUC患者中的临床预后性能。HERO评分与生存和反应结局相关，特别是通过识别一个预后更佳的子组（评分2）。然而，较低评分类别之间的区分度较弱，提示该评分可能更有效地识别预后良好患者，而非在所有风险组间提供清晰分离。需要进一步的前瞻性优化和评估HERO评分，特别是在当代基于EV的联合治疗策略中。
