《ESMO Open》：Phase II study of trastuzumab-pkrb plus gedatolisib in patients with HER2-positive metastatic breast cancer who progressed after two or more HER2-directed therapies
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背景：为了评估曲妥珠单抗-pkrb联合gedatolisib在携带磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路异常的治疗难治性人表皮生长因子受体2（HER2）阳性转移性乳腺癌（MBC）患者中的活性与安全性。患者与方法：在这项多中心、单臂II期研究中，合格患者为HER2阳
背景：为了评估曲妥珠单抗-pkrb联合gedatolisib在携带磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路异常的治疗难治性人表皮生长因子受体2（HER2）阳性转移性乳腺癌（MBC）患者中的活性与安全性。患者与方法：在这项多中心、单臂II期研究中，合格患者为HER2阳性MBC且经肿瘤或循环游离DNA检测存在PI3K通路异常，并且在接受至少两种既往HER2靶向治疗后出现进展。患者接受曲妥珠单抗-pkrb（负荷剂量8 mg/kg，随后每3周静脉注射6 mg/kg）联合gedatolisib（每21天周期的第1、8和15天静脉注射180 mg）。主要终点为客观缓解率（ORR），假设联合治疗的目标率为25%，采用单侧5%的I类错误率，检验效能为90%。由于监管赞助变更，该试验在入组44例患者后提前终止。结果：PI3K通路异常包括PIK3CA激酶结构域突变（59%）、螺旋结构域突变（25%）和PTEN缺失（5%）。ORR为43.2% [95%置信区间（CI）28.3%-59.0%]，其中2例完全缓解和17例部分缓解。疾病控制率为86.4%。中位无进展生存期（PFS）为6.01个月（95% CI 5.03-7.69），中位总生存期（OS）为24.74个月（95% CI 17.28-NA），随访时间为32.05个月。口腔黏膜炎（90.9%；15.9%为≥3级）和高血糖（25.0%；2.3%为3级）最为常见，未发生治疗相关死亡。早期循环肿瘤DNA动态变化可预测PFS和OS。结论：曲妥珠单抗-pkrb联合gedatolisib显示出43.2%的缓解率和可管理的毒性，支持在经大量预处理的HER2阳性MBC中双重靶向HER2/PI3K通路。
**论文解读：曲妥珠单抗-pkrb联合gedatolisib在HER2阳性转移性乳腺癌中的II期研究**
**研究背景与问题**
人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌具有侵袭性强、易早期转移的特点，历史上预后较差。随着HER2靶向治疗的发展，患者预后显著改善，但治疗耐药仍是主要挑战。在经多线HER2靶向治疗后进展的患者，治疗选择有限且生存结局差，存在巨大的未满足临床需求。已知的耐药机制之一为磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路的过度激活，该通路在细胞增殖、存活和代谢中起关键作用，其异常激活可绕过HER2阻断的抑制作用。PI3K通路异常（包括PIK3CA突变和PTEN缺失）在30.4%-51.0%的HER2阳性乳腺癌中发生，并与较差临床结局相关。尽管PI3K通路抑制剂（如alpelisib、capivasertib）在雌激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌中已显示临床疗效，但在HER2阳性疾病中的证据仍有限。Gedatolisib是一种泛PI3K/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，在HR+/HER2-乳腺癌的III期VIKTORIA-1研究中显示出良好活性。研究人员假设，通过同时抑制HER2和PI3K/mTORC1/2信号通路（曲妥珠单抗-pkrb联合gedatolisib）可克服获得性耐药，改善经大量预处理的PI3K通路依赖性HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者的临床结局。该论文发表在《ESMO Open》。
**主要关键技术方法**
这是一项由韩国癌症研究组（KCSG）开展的多中心、单臂II期研究（KM-10A/KCSG-BR18-13）。队列来源：韩国多家中心，共入组44例患者。关键技术方法包括：1）患者筛选：要求肿瘤组织或血液通过二代测序（NGS）确认存在PI3K通路依赖性异常（PIK3CA热点突变、PIK3CA拷贝数增益、mTOR或AKT热点突变、AKT2扩增或PTEN缺失）。2）治疗与评估：患者接受曲妥珠单抗-pkrb（负荷剂量8 mg/kg，随后6 mg/kg每3周）联合gedatolisib（180 mg每周期第1、8、15天静脉注射）。主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性和生活质量（QoL）。3）生物标志物分析：使用AlphaLiquid
?100 panel（覆盖118个癌症相关基因）对循环游离DNA（cfDNA）进行靶向测序，监测循环肿瘤DNA（ctDNA）动态变化，定义ctDNA阳性为血浆中检出至少一个与匹配肿瘤组织一致的体细胞变异，变异等位基因频率（VAF）阈值≥0.02%。4）统计方法：采用Kaplan–Meier法估计PFS和OS，进行二项式检验效能分析。
**研究结果**
**患者特征**：2019年12月至2024年3月，共筛选48例患者，44例纳入分析。中位年龄59岁（范围28-72岁），66%为激素受体阳性。50%的患者在转移阶段接受过≥4种既往抗HER2治疗，86%接受过≥3线治疗。既往姑息治疗包括：曲妥珠单抗恩坦新（T-DM1）95%，多西他赛联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗66%，拉帕替尼联合卡培他滨61%，德曲妥珠单抗（T-DXd）9%。PI3K通路异常中，26例（59%）存在PIK3CA激酶结构域突变，11例（25%）为螺旋结构域突变，2例（5%）为PTEN缺失。
**疗效分析**：在意向治疗人群中，2例完全缓解（CR），17例部分缓解（PR），ORR为43.2%（95% CI 28.3%-59.0%）；在可评估人群中ORR为44.2%。疾病控制率（DCR）为86.4%。中位缓解持续时间为4.7个月（95% CI 3.98-7.42）。中位PFS为6.01个月（95% CI 5.03-7.69），6个月和12个月PFS率分别为50.3%和7.6%。中位OS为24.74个月（95% CI 17.28-NA），6个月和12个月OS率分别为90.7%和76.7%。
**生物标志物分析**：对41例患者进行配对组织和治疗前液体活检NGS分析，发现PIK3CA突变在组织和血浆中一致检出率为71%。基线血浆肿瘤分数（最大体细胞等位基因频率MSAF≥10%）与ERBB2拷贝数变异（CNV）检测一致性相关（一致性率60% vs 48%）。在客观缓解患者中，所有突变（包括PIK3CA和TP53）的VAF在第三个周期第1天（C3D1）最低，随后在治疗结束时（EOT）升高。C3D1时ctDNA未检出患者与可检出患者相比，中位PFS更优（9.2个月 vs 5.4个月，HR 2.75，95% CI 1.33-5.7，P=0.0063），中位OS也更优（27个月 vs 16.3个月，HR 4.67，95% CI 1.62-13.44，P=0.0042）。
**安全性与生活质量**：不良事件（AE）发生率为95.5%，22.7%为≥3级。最常报告的口腔黏膜炎（90.9%），其中15.9%为≥3级。其他常见AE包括恶心（40.9%）和皮肤反应（38.6%）。高血糖（25.0%）中仅1例（2.3%）为3级。QoL方面，全球健康状况（GHS）评分在筛查时为52.0，C2D1时升至53.8，EOT时降至48.0，表明治疗期间总体健康状态得以维持。
**后续T-DXd治疗的真实世界结局**：25例（56.8%）患者在停药后接受了T-DXd治疗，中位PFS为7.03个月，与研究方案组的7.23个月相当。4例在入组前接受T-DXd的患者，中位PFS分别为4.27个月（T-DXd）和3.89个月（研究方案）。这些结果提示有效的后续T-DXd治疗可能有助于改善OS。
**讨论与结论总结**
讨论部分指出，在经大量预处理的HER2阳性MBC中，曲妥珠单抗-pkrb联合gedatolisib显示出43.2%的ORR和86.4%的DCR，且无需细胞毒性化疗，这一结果尤其令人鼓舞。PI3K通路靶向在难治性MBC中的临床相关性日益受到认可，而本研究进一步支持了同时抑制HER2和PI3K/mTOR通路可实现化疗无关的临床获益。安全性方面，不良事件多为低级别且可管理，口腔黏膜炎最常见但可通过类固醇漱口液处理，高血糖发生率低。生物标志物分析显示，ctDNA动态变化具有预后价值，C3D1时ctDNA未检出与更优生存相关，提示早期分子反应可作为监测治疗反应和预测预后的工具。后续T-DXd治疗的数据表明，研究方案与T-DXd的PFS相当，提示该方案可作为化疗无关的序贯治疗选择。研究局限性包括单臂设计、因IMPD问题提前终止导致检验效能降低（约75%-82%）、COVID-19大流行影响入组，以及T-DXd引入对生存结局解释的复杂性。研究结论：这项II期研究证明，曲妥珠单抗-pkrb联合gedatolisib在经大量预处理的、确认PI3K通路依赖性的HER2阳性MBC患者中实现了有临床意义的抗肿瘤活性和良好的安全性。转化研究结果（包括早期ctDNA动态的预后价值）进一步强调了PI3K通路抑制作为克服耐药策略的潜力。总体而言，这些结果支持双重HER2和PI3K/mTOR抑制是一种合理的、化疗无关的治疗方法，有待未来随机试验进一步验证。
