综述：光、黑色素与微生物钟：重塑肠-脑-皮肤轴

《Frontiers in Neuroendocrinology》：Light, melanin, and the microbial clock: Rewiring the gut–brain–skin axis

　　

阳光暴露通过昼夜节律夹带塑造了大多数生命形式的进化生物学。全光谱阳光调节昼夜节律，调节肠道和皮肤微生物组，影响肠-脑-皮肤轴（gut-brain-skin axis），并驱动皮肤黑色素和维生素D合成。皮肤作为人体最大的感光器官和神经内分泌枢纽。皮肤中的黑素细胞（melanocytes）、角质形成细胞（keratinocytes）和免疫细胞将光子转化为激素、代谢和神经元信号。黑色素存在于脊椎动物组织、细菌和真菌中，是一种统一的感光分子，其氧化还原特性和在黑素皮质素通路（melanocortin pathway）中的信号传导桥接了宿主和微生物的光信号。光信号传递到视交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN），触发下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）糖皮质激素释放和沿肠-脑-皮肤轴的外周时钟表达，影响节律性胃肠功能、短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）产生和向大脑的迷走神经反馈。微生物感光受体，包括黑色素、黄素（flavins）和隐花色素（cryptochromes），将光神经内分泌学扩展到全生物（holobiont），揭示了一条共享的分子通路，光通过该通路校准宿主-微生物相互作用。轮班工作、夜间蓝光、避晒、异常进食时间和昼夜节律失调破坏肠-脑-皮肤轴，导致菌群失调（dysbiosis）、肠道和皮肤上皮屏障功能障碍、免疫信号转变和代谢紊乱。维生素D与这些通路有交集，但其可能的昼夜调节仍未知。本综述综合了将宿主和微生物黑色素定位为黑素皮质素通路关键信号分子的证据，该通路本身受昼夜节律调控，支配肠-脑-皮肤轴的代谢和免疫稳态。研究人员概述了机制模型和研究空白，并提出将黑色素重新定义为全生物感光受体，为皮肤病学、胃肠病学和神经内分泌学领域开辟治疗机会。

**1. 引言（Introduction）**
阳光是地球生命进化主导驱动力，通过昼夜节律夹带同步代谢、免疫和神经内分泌过程。全光谱阳光（包含紫外线B（UVB）、紫外线A（UVA）、可见光和近红外光）不仅驱动维生素D合成，还调节昼夜节律、肠道和皮肤微生物组，以及肠-脑-皮肤轴（gut-brain-skin axis）——一个三方通信网络，其中微生物代谢物、细胞因子、抗菌肽和神经内分泌信号协调胃肠道、中枢神经系统和皮肤的功能状态。当昼夜节律因轮班工作、夜间蓝光暴露或日照不足而破坏时，这些通路失同步，导致代谢失调、肠道屏障损伤、肠道运动改变和炎症性皮肤病。皮肤作为神经-免疫-内分泌器官，是外界环境（紫外线、微生物、化学物质等）与全身稳态之间的关键枢纽，通过内源性HPA样回路（下丘脑-垂体-肾上腺回路）和类阿片回路产生并响应神经激素（促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、糖皮质激素、阿片类物质）。皮肤中的表皮、真皮、皮下组织及附属器调节单元整合神经、免疫和内分泌信号，通过共享神经递质进行通信。皮肤黑素细胞、角质形成细胞和原免疫细胞在光感应中起核心作用，其信号通路涉及前阿黑皮素（POMC）加工、维生素D受体（VDR）和微生物。黑色素传统上与色素沉着和光保护相关，但新证据表明它是光神经内分泌学的重要生物活性调节分子。黑色素存在于多个组织（皮肤、毛发、大脑（神经黑色素）、心脏、卵巢、黏膜、虹膜、耳蜗等）以及线粒体中，并存在于细菌和真菌等所有生物界中，它吸收广谱电磁辐射并参与热调节、氧化还原平衡、应激反应和行为。黑色素功能与黑素皮质素通路紧密相关，该通路通过POMC衍生肽（α-、β-、γ-促黑素（MSH）、ACTH）、黑素皮质素受体（MC1R-MC5R）及拮抗剂（如刺鼠相关蛋白（AgRP））调节食欲、能量平衡、葡萄糖稳态和肠道运动。核心昼夜节律基因（如BMAL1和CLOCK）通过结合小眼畸形相关转录因子（MITF）节律性调节黑色素合成，而POMC表达于全脑、毛囊和皮肤，构成主要UV光介导的神经内分泌调节器。维生素D是已建立的UVB衍生肠-皮肤轴介质，通过VDR信号支持抗菌防御（组织蛋白酶抑制素、β-防御素）、屏障完整性和微生物多样性。窄谱UVB暴露可增加维生素D缺乏者肠道微生物α和β多样性，并改变厚壁菌门/拟杆菌门（Bacillota/Bacteroidota）比例及短链脂肪酸（SCFA）产生菌丰度。维生素D与黑色素相互竞争UV光吸收，并通过VDR与POMC神经元及黑素细胞中的VDR-RXR串扰相互作用，但其与昼夜节律、黑素皮质素信号和微生物光感受的整合仍待探索。微生物组（肠道和皮肤）也表现出自身昼夜节律，约60%肠道微生物组组成具有昼夜节律，但微生物昼夜节律与皮肤-脑反馈通路或微生物感光受体（黑色素、黄素、隐花色素）之间的关联研究不足。本综述旨在揭示宿主与微生物黑色素、黑素皮质素通路和维生素D形成的昼夜节律敏感网络，整合皮肤、肠道和脑之间的通信。

**2. 黑色素：光和生理学的跨组织整合因子（Melanin: A cross-tissue integrator of light and physiology）**
**2.1 黑色素的发育起源与组织分布（Developmental origin and tissue distribution of melanin）**
黑色素源自神经管的全能神经嵴细胞，该细胞也产生多种内分泌和神经谱系，使黑色素广泛分布于皮肤、毛发、脑（神经黑色素）、心脏、卵巢、黏膜、虹膜和耳蜗等组织。在皮肤中，黑素细胞不仅参与光保护，还通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴介导局部和中枢信号，该轴支配昼夜节律和黑素皮质素通路。黑素细胞与内分泌、免疫和神经系统相互作用，与眼中的黑色素（黑视蛋白（melanopsin））和中脑中的神经黑色素协同，形成UV响应的神经-免疫-内分泌网络。

**2.2 黑色素的生物物理、氧化还原、神经内分泌和光保护特性（Biophysical, redox, neuroendocrine, and photoprotective properties of melanin）**
黑色素是一种光反应性氧化还原聚合物，能吸收UV光、清除活性氧（ROS），并具有热调节、免疫和能量转导特性。在紫外线照射下，黑色素生成被触发，黑色素吸收光子、激发电子，甚至可解离水以产生化学能。最新研究表明线粒体黑色素可能通过作为替代氧化还原基能量来源缓冲三磷酸腺苷（ATP）产生。皮肤作为外周神经内分泌器官，产生维生素D、CRH/尿皮质素和黑素皮质素肽（POMC、ACTH、MSH），所有这些物质均具有昼夜节律性。角质形成细胞、黑素细胞和成纤维细胞通过感光色素（视蛋白OPN1-OPN5）吸收多种波长，触发神经内分泌介质释放并同步外周时钟。哺乳动物含有约40%保守的非哺乳动物视蛋白基因，其中一些在人体皮肤中表达，调控表皮细胞增殖、伤口愈合和氧化应激易感性。黑素细胞是主要UV感光细胞，其黑色素与维生素D呈负相关——黑色素含量降低UVB穿透从而降低维生素D合成速率。黑色素对黑色素瘤具有“阴阳”双重作用：真黑色素（eumelanin）提供有效抗氧化和防晒保护，而褐黑色素（pheomelanin）因光稳定性差、产生促氧化环境而更具致癌性。黑色素生成过程中产生的细胞毒性中间体（醌类、半醌类、ROS）可促进DNA损伤、免疫抑制微环境、增强糖酵解和缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）激活，驱动黑色素瘤进展和治疗抵抗。黑素皮质素通路相关激素和VDR信号也参与皮肤应激、免疫反应及黑色素瘤进展。

**2.3 褪黑素-血清素动力学、维生素D和皮肤光神经内分泌信号（Melatonin-serotonin dynamics, vitamin D, and cutaneous photo-neuroendocrine signaling）**
UV光通过调节色氨酸-血清素-褪黑素通路重塑皮肤神经内分泌信号。黑色素生物合成与芳香族氨基酸代谢紧密相关：L-酪氨酸通过酪氨酸酶羟基化为L-多巴触发黑色素生成。UV暴露增加血清素阳性黑素细胞数量，而低UV条件下褪黑素增加，模拟松果体对光-暗周期的响应。皮肤细胞通过色氨酸羟化酶（TPH）、芳基烷基胺N-乙酰转移酶（AANAT）和羟基吲哚-O-甲基转移酶（HIOMT）内源性产生血清素（5-HT）和褪黑素。短时冬季UV脉冲增加褪黑素并抑制血清素，减少黑色素生成；而夏季长时间UV则相反，使褪黑素细胞网络转化为外周光周期时钟。皮肤褪黑素作为抗氧化剂保护UV诱导的DNA损伤、红斑和光老化；血清素驱动血管扩张、水肿和瘙痒。反复UVA暴露可升高循环血清素并降低褪黑素，改善情绪。血清素还通过5-HT信号激活POMC和神经肽Y（NPY）神经元，关联中央昼夜节律时钟和HPA轴。维生素D作为第二套主要光反应系统与黑色素互补：UVB（~280-320 nm）将表皮角质形成细胞中的7-脱氢胆固醇（7-DHC）转化为前维生素D₃，通过CYP11A1产生维生素D类似物作为VDR激动剂，调节角质形成细胞生长、分化、炎症和DNA修复。维生素D类似物上调皮肤中CRH、POMC和黑素皮质素受体（CRHR1/2、MC1R-MC4R）表达，VDR-RXR串扰独立于视黄酸调节黑色素生成。维生素D水平充足维持VDR信号，有助于预防黑色素瘤。

**2.4 维生素D信号与昼夜节律调节（Vitamin D signaling and circadian rhythm regulation）**
维生素D信号与昼夜节律之间存在双向通信。VDR与视网膜下丘脑束（RHT）相互作用，RHT将光信息传至主中枢昼夜调节器——视交叉上核（SCN），SCN中亦存在VDR。昼夜节律网络通过CYP11A1酶活性和STAR基因表达调节维生素D激活，这些基因受E-box元件、BMAL1/CLOCK复合物、PER2和HPA轴控制，从而产生CYP11A1衍生的维生素D羟基衍生物而非传统25(OH)D₃和1,25(OH)₂D₃。这些衍生物可作为RORα/β/γ反相激动剂和REV-ERBs激动剂，通过ROR反应元件（ROREs）直接调控BMAL1及其他核心时钟基因的转录。此外，维生素D羟基衍生物激活芳基烃受体（AhR），AhR通过BMAL1/CLOCK相互作用调节昼夜节律元件。间接地，维生素D可能通过AhR下游CYP1A1/CYP1B1激活影响褪黑素代谢，形成两个信使间的额外调节环。人类研究显示日晒、血清维生素D水平与睡眠紊乱之间存在关联，可能解释为维生素D调节褪黑素产生的作用。

**3. 黑色素作为肠-脑-皮肤轴的门户（Melanin as a gateway to the gut–brain-skin axis）**
**3.1 肠道和皮肤微生物组的组成与代谢能力（The composition and metabolic capacity of the gut and skin microbiomes）**
肠道微生物组包含超过100万亿微生物，2000多种细菌及古菌、真核生物和病毒，具有巨大代谢能力。皮肤微生物组空间异质性高，受湿度、皮脂、pH、温度和UV暴露影响，约90%皮肤细菌来自放线菌门（Actinomycota，52%）、厚壁菌门（Bacillota，24%）、变形菌门（Pseudomonadota，16%）和拟杆菌门（Bacteroidota，6%），优势真菌属为马拉色菌（Malassezia）。UV辐射直接改变皮肤微生物组成和功能，共生菌与宿主共同进化以缓冲日常太阳能暴露。

**3.2 肠-皮肤轴：双向通信（The gut–skin axis: bidirectional communication）**
肠-皮肤轴描述肠道和皮肤生理之间的互惠通信。肠道和皮肤持续交换细胞因子、SCFAs、吲哚、神经肽和微生物产物，协调炎症、屏障完整性和系统性免疫张力。肠道菌群失调增加肠通透性，促使微生物产物（脂多糖LPS、肽聚糖）转位，刺激皮肤树突状细胞和T细胞向Th17介导的炎症（如痤疮、特应性皮炎、银屑病）发展。反之，皮肤屏障缺陷和UV诱导的系统性细胞因子通过HPA轴激活和迷走神经信号调节肠道运动、通透性和微生物组成。新证据表明皮肤UV暴露可调节肠道微生物组，而肠道微生物组也能影响免疫信号通路、减轻UV损伤。

**3.3 肠-脑-皮肤轴：三联通信网络（The gut–brain-skin axis: a triple communication network）**
肠-脑-皮肤轴整合皮肤神经-免疫-内分泌网络、肠神经系统和中枢神经系统，通过三条主要路径：HPA轴信号、自主神经和迷走神经通路、以及肠道微生物神经活性代谢物和神经递质（如乳酸杆菌产生的γ-氨基丁酸（GABA）、孢子形成菌产生的血清素前体、多巴胺代谢物）。UV辐射，尤其是UVB，是调节该轴最重要的环境线索之一：UVB激活角质形成细胞、黑素细胞、内皮细胞和感觉神经末梢，释放神经肽（P物质（Substance P）、降钙素基因相关肽（CGRP））、POMC衍生神经激素（α-MSH、β-内啡肽）、一氧化氮、褪黑素和色氨酸代谢物、类固醇、生物胺及多种细胞因子和抗菌肽，通过神经和体液通路传递至HPA轴，调节压力激素输出、触发系统性免疫抑制和炎症反应，并通过维生素D合成和微生物组组成与肠道屏障相互作用。慢性应激和HPA激活通过共享信号分子（皮质醇、P物质、SCFAs、TNF-α、IL-6）共同影响肠、脑和皮肤功能，导致压力相关皮肤病（银屑病、特应性皮炎、玫瑰痤疮、痤疮、白癜风）中Th17驱动的炎症和屏障功能障碍。昼夜节律失调（轮班工作、光照失同步、限时进食干扰）加剧这些通路。临床治疗可能需要多种策略：抗炎（免疫抑制剂、生物制剂）、神经（κ-阿片和μ-阿片受体拮抗剂）、心理行为（认知行为疗法、生活方式调整）和肠道微生物组（益生菌、后生元、饮食）。以白癜风为例，神经内分泌失衡导致HPA轴和交感神经系统失调，增加循环IL-6、TNF-α和IFN-γ，促进黑素细胞损伤；肠道菌群失调增加LPS和炎症反应，最终破坏肠道屏障功能。

**4. 黑素皮质素通路作为光、微生物和神经内分泌信号的整合器（The melanocortin pathway as the integrator of light, microbes, and neuroendocrine signaling）**
**4.1 黑素皮质素通路：光衍生和微生物信号的中枢枢纽（The melanocortin pathway: A central hub for light-derived and microbial signals）**
黑素皮质素通路为理解环境光、肠道微生物代谢物和神经内分泌线索如何汇聚到共享调节回路提供统一框架。核心是下丘脑POMC和AgRP神经元。POMC被加工成黑素皮质素肽（α-MSH、ACTH），作用于黑素皮质素受体MC1R-MC5R，其中MC3R和MC4R是中枢神经系统（CNS）能量平衡关键调节器；AgRP神经元释放AgRP、NPY和GABA，促进进食并降低能量消耗。黑素皮质素受体不仅分布在CNS，还分布在迷走神经、肠神经元和肠道上皮细胞中，整合来自皮肤光转导、微生物代谢物、免疫介质和自主神经通路的信号，协调食物摄入、体重、自主神经输出、葡萄糖稳态和应激反应。

**4.2 肠道和肠神经系统中的黑素皮质素信号（Melanocortin signaling in the gut and enteric nervous system）**
MC4R受体表达于胃肠道沿线的肠神经元、迷走神经传入纤维和肠内分泌L细胞，参与肠道运动、胃排空控制及胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和肽YY（PYY）分泌反馈至下丘脑食欲回路。肠细胞中局部表达POMC、AgRP和MC4R，直接控制肠道脂质吸收和营养处理。实验模型中，α-MSH及相关黑素皮质素激动剂通过抑制促炎细胞因子（IL-6、TNF-α）和增强抗炎IL-10减轻结肠炎症（如右旋糖酐硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎），表明黑素皮质素信号在肠黏膜中的直接抗炎作用。

**4.3 微生物组-黑素皮质素通路相互作用：微生物代谢物作为内源性调节剂（Microbiome–melanocortin pathway interactions: Microbial metabolites as endogenous modulators）**
肠道微生物通过调节肠内分泌分泌、迷走神经活动和下丘脑POMC/AgRP神经元功能直接参与黑素皮质素调节。微生物代谢物（SCFAs、次级胆汁酸、吲哚、LPS）以及肠道衍生激素（GLP-1、PYY、瘦素、生长素释放肽）激活游离脂肪酸受体（FFAR2/3）、Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）等受体，驱动GLP-1、PYY释放，进而激活POMC神经元或改善瘦素敏感性。SCFAs（丁酸、丙酸、乙酸）通过FFAR2/3促进GLP-1/PYY释放并增加瘦素敏感性；次级胆汁酸调节GLP-1/PYY和NPY/生长素释放肽平衡；吲哚类调节GLP-1/PYY并影响屏障功能；LPS刺激GLP-1并增加炎症；微生物调节的血清素（5-HT）作用于POMC神经元的5-HT_2C受体，增加α-MSH并抑制AgRP；肠道褪黑素（产量超过松果体）增强上皮屏障、减少氧化应激和炎症并促进有益菌属（阿克曼菌（Akkermansia）、乳酸杆菌（Lactobacillus）、粪杆菌（Faecalibacterium））；瘦素激活POMC神经元并调节肠道脂质吸收。这些相互作用将黑素皮质素通路定位为微生物神经内分泌线索的中枢解码器。

**4.4 维生素D作为黑素皮质素通路的调节剂（Vitamin D as a modulator of the melanocortin pathway）**
维生素D作为一种神经类固醇，通过脑中广泛分布的VDR（特别是在下丘脑和神经黑色素丰富的黑质）调节多巴胺，促进多巴胺能神经元分化和酪氨酸羟化酶表达。在外周组织中，维生素D类似物是光周期敏感的黑素皮质素信号调节剂。UV驱动的VDR信号提供较慢的激素介导的黑素皮质素反应，补充黑色素基光保护并塑造昼夜节律控制的肠-脑-皮肤轴通信。VDR活性影响肠道屏障完整性、抗菌肽产生和微生物组成，而微生物代谢物（如SCFAs）调节POMC神经元兴奋性和瘦素敏感性，形成双向微生物组-黑素皮质素-维生素D回路。维生素D还调节脂肪组织和脑中瘦素表达，瘦素作为POMC激动剂，维生素D-瘦素相互作用提供额外的微生物组相关代谢反馈机制。

**5. 肠道和皮肤中的微生物黑色素与微生物光感受（Microbial melanin and microbial photoreception in the gut and skin）**
**5.1 肠道中的微生物黑色素、隐花色素和黄素（Microbial melanin, cryptochromes, and flavins in the gut）**
人类微生物组编码多种感光分子，包括黑色素、隐花色素和黄素蛋白，使微生物能够感知或响应光相关信号。许多细菌和真菌通过酪氨酸酶、漆酶或苯丙氨酸羟化酶途径合成黑色素，产生的色素广谱吸收UV并增强环境胁迫下存活。产黑色素细菌属包括气单胞菌（Aeromonas）、芽孢杆菌（Bacillus）、固氮菌（Azotobacter）、军团菌（Legionella）、变形杆菌（Proteus）、微球菌（Micrococcus）、分枝杆菌（Mycobacterium）、固氮螺菌（Azospirillum）、假单胞菌（Pseudomonas）、根瘤菌（Rhizobium）、希瓦氏菌（Shewanella）、链霉菌（Streptomyces）、埃希菌（Escherichia）、克雷伯菌（Klebsiella）和弧菌（Vibrio）。微生物还表达隐花色素和黄素蛋白，吸收蓝光和红光，调节DNA修复、代谢活动和类昼夜节律行为。真菌（如新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）、烟曲霉（Aspergillus fumigatus））合成与人类结构相似的黑色素，用于逃避宿主识别、抑制促炎反应、削弱巨噬细胞活性从而促进定植。结肠表达Opsin-3（一种在皮肤和脑中也存在的非视觉感光受体），调节平滑肌收缩，表明宿主光感受和微生物光感受在肠道中共存，可能通过共享氧化还原和代谢通路相互作用。

**5.2 宿主-微生物黑色素串扰：假说与新兴证据（Host–microbe melanin crosstalk: hypotheses and emerging evidence）**
微生物黑色素的存在提出了宿主-微生物双向黑色素信号的可能性。微生物黑色素及其类似色素可缓冲氧化应激、调节氧化还原条件、影响上皮屏障完整性，可能塑造微生物生态位结构和免疫激活，类似于宿主黑色素在皮肤中的功能。微生物黑色素或其副产物可能作为宿主受体（如α-MSH）的配体，调节细胞因子产生和炎症基调。实验证据：在德国蟑螂中，微生物诱导的黑色素颗粒促进沙门菌聚集和持久；在四川乌骨鸡中，深色皮肤与更高的微生物多样性和SCFA产生菌属富集相关；在小鼠中，给予可溶性黑色素或用产黑色素细菌定殖改变了肠道屏障完整性、上皮基因表达和微生物组组成。这些发现支持以下假设：黑色素可作为黏膜表面的氧化还原和屏障调节剂；可作为免疫配体被模式识别受体或清道夫受体识别；可能参与昼夜节律和代谢调节。黑色素相关机制也可能与肠-脑轴交互：帕金森病中神经黑色素减少和肠道菌群失调促进α-突触核蛋白聚集，并改变酪氨酸代谢；粪便微生物移植可改善帕金森症状。但缺乏同时评估黑色素信号、微生物组组成和黑素皮质素-昼夜节律输出的整合模型。

**6. 黑素皮质素-肠-皮肤-脑轴的昼夜节律组织（Circadian organization of the melanocortin–gut–skin-brain axis）**
**6.1 中枢和外周昼夜节律（The central and peripheral circadian rhythms）**
光和进食是主要授时因子。视交叉上核（SCN）作为主中枢昼夜节律起搏器，根据外部光照-黑暗同步化代谢、激素分泌和行为节律，并通过自主神经系统和HPA轴协调外周时钟（CLOCK、BMAL1、PER、CRY）在肠道和皮肤中的运行。肠道上皮细胞、肠神经元和免疫细胞显示出节律性基因表达，控制肠道运动、营养吸收、紧密连接动力学和黏膜防御。肠道微生物群落也随时间振荡，在正常光照条件下维持节律性，而恒定光照或黑暗则破坏之。微生物节律通过肠-脑轴反馈给宿主生理，影响全身昼夜节律对齐。

**6.2 昼夜节律控制的黑素皮质素通路及其对肠-脑-皮肤轴的调节（Circadian-controlled melanocortin pathway and its regulation of the gut–brain-skin axis）**
黑素皮质素通路嵌入在更广泛的昼夜节律网络中，受光暴露、进食时间和上游黑色素依赖性光感受（在眼、皮肤和神经黑色素丰富脑区）调制。光信号通过表达黑视蛋白（melanopsin）的固有光敏视网膜神经节细胞（ipRGCs）和皮肤感光受体夹带SCN和外周时钟，驱动POMC和AgRP神经元节律性活动，并通过MC3R和MC4R进行下游信号传导。MC4R是连接昼夜节律光线索与代谢控制的关键节点：MC4R沿迷走神经通路调节胃肠道功能，MC4R缺陷小鼠表现出夸张的每日血糖波动和葡萄糖耐量受损；昼夜节律破坏削弱MC4R信号并加剧血糖不稳定。黑素皮质素活性是限时进食代谢益处的必要条件。MC3R和MC4R表达神经元还调节棕色脂肪产热、肝脏葡萄糖产生和肠道运动。这些中央通路与肠道衍生物（SCFAs、胆汁酸、肠内分泌激素）的昼夜振荡相互作用，后者受微生物活性和进食时间塑造。在皮肤中，角质形成细胞、成纤维细胞、黑素细胞和驻留免疫细胞中的昼夜节律时钟调节表皮增殖、角质层水合、抗菌肽表达和细胞因子产生。黑色素和视蛋白基光感受调节局部POMC肽、CRH、血清素和褪黑素产生，形成对光及全身性HPA/黑素皮质素信号敏感的外周黑素皮质素样模块，同步皮肤修复、免疫防御和色素沉着与昼夜循环。

**7. 昼夜节律破坏的黑素皮质素通路在肠-脑-皮肤轴上的代谢和免疫意义（Metabolic and immune implications of circadian disrupted-melanocortin pathway across the gut–brain–skin axis）**
昼夜节律破坏（轮班工作、时差、夜间过多蓝光、日晒不足、进食时间不规律）导致黑素皮质素信号失调，使肠道和皮肤外周时钟失同步。胃肠道时钟基因表达受损破坏紧密连接完整性和肠道运动，增加肠通透性、改变传输时间，促进菌群失调和内毒素血症。昼夜节律调节的肠道免疫细胞（树突状细胞、固有层单个核细胞、ILP3细胞）表现出节律性表达，进食时间和共生菌夹带肠道IgA。异常进食时间破坏肠道时钟节律性，促进肠道免疫功能障碍、炎症、菌群失调、SCFA产生减少和代谢综合征。在皮肤中，室内生活方式、防晒霜过量使用及夜间蓝光照射削弱UV驱动的皮肤神经内分泌信号激活，使局部POMC/CRH释放与全身黑素皮质素和糖皮质激素节律失同步，损害夜间屏障修复并加剧炎症。睡眠障碍与炎症性皮肤病相关。充足UV暴露通过皮肤微生物组产生的UV保护性化合物和皮肤免疫调节保护黑色素瘤。肠道屏障功能障碍因循环内毒素升高进一步加重炎症性皮肤病和帕金森病。肠-脑轴失调通过上调食欲神经元和下调瘦素-黑素皮质素通路中食欲抑制激素与肥胖及代谢紊乱相关：多种肠道细菌刺激AgRP/NPY活性促进摄食，而限食和运动可增加双歧杆菌（Bifidobacterium）和乳酸杆菌（Lactobacillus）以提高血清瘦素水平；LPS激活MC4R表达神经元和AgRP神经元，产生比单独敲除AgRP更强的厌食效应；人工蓝光优势和日照不足通过昼夜节律-黑素皮质素破坏加剧高脂饮食诱导的脂肪细胞肥大。肠-脑轴失调还与进食障碍相关：乳酸杆菌和大肠杆菌等肠道细菌可触发针对黑素皮质素通路神经肽（瘦素、生长素释放肽、PYY、NPY、AgRP、ACTH、α-MSH）的自身抗体，改变饥饿感和饱腹感；厌食和贪食患者存在抗α-MSH和抗ACTH自身抗体。

**8. 结论（Conclusion）**
本综述将黑色素和黑素皮质素信号定位为肠-脑-皮肤轴昼夜节律生理学的核心但被历史忽视的调节因子。阳光作为进化主要授时因子夹带中枢和外周时钟，驱动HPA稳态，同步肠道和皮肤上皮节律，塑造上皮功能、免疫张力和微生物代谢物产生。黑色素作为统一感光分子，将UV暴露转化为神经内分泌和免疫信号，与黑素皮质素通路交互，参与宿主组织的氧化还原和代谢调节。微生物黑色素和微生物感光受体增加新层次，表明光感受不仅是宿主属性，而且是全生物特征，影响微生物节律性、代谢物合成和宿主-微生物通信。昼夜节律破坏（轮班、夜间蓝光、避晒、进食时间不规律）打破这些紧密耦合回路，改变黑色素生成，破坏黑素皮质素信号，促进菌群失调、屏障功能障碍和炎症/代谢疾病。维生素D通过调节免疫反应、黑色素生成、瘦素信号和微生物组成与此通路交叉，但其与微生物和昼夜节律网络的整合仍不充分。现存在研究空白：缺乏色素沉着与肠道微生物组功能之间的机制证据；微生物黑色素在肠道生态系统中的多样性和生态位尚未充分描述；微生物黑色素与黑素皮质素信号之间的因果关系未证实；黑色素依赖性黑素皮质素通路的昼夜节律调节未直接测试；缺乏整合真实世界光暴露与肠道、皮肤和脑终点的多组学队列。未来工作应开发机制性的时间信息模型，将黑素皮质素通路视为昼夜节律调节的，从而将黑色素重新定位为连接光疗、微生物组疗法和皮肤病学的治疗靶点。