综述：靶向神经系统：神经-肿瘤通讯的机制洞察与治疗机遇

《Acta Pharmaceutica Sinica B》：Targeting the nervous system: Mechanistic insights into neuro–tumor communication and therapeutic opportunities

　　

神经系统已成为肿瘤生态系统的主动调控因子。来自中枢、外周及肠神经系统的神经输入通过神经支配与信号传递调控肿瘤的发生、进展、转移及治疗应答。除调节肿瘤细胞状态外，神经信号还重塑基质与免疫组分，促进干性维持、侵袭、血管生成、代谢适应及免疫逃逸。肿瘤则通过神经发生、轴突重构及肿瘤-神经前馈环路主动重塑其神经微环境。神经-肿瘤互作的生物学效应具有高度情境依赖性，由神经起源、受体分布、肿瘤状态及局部微环境共同决定。因此，神经信号已成为极具潜力的治疗干预靶点。本综述总结了过去五年神经-肿瘤通讯分子机制的关键进展，重点阐述了具有药理学与转化价值的神经递质及神经肽受体轴、相关靶向药物及通路干预策略，同时涵盖了神经-免疫联合治疗与临床研究的最新进展。上述进展为理解神经信号在肿瘤生物学中的作用及其治疗潜力提供了更新的框架。

1. 1.
   引言
   肿瘤微环境（TME）是动态生态系统，深刻影响肿瘤进展、转移及治疗抵抗。除恶性细胞外，TME包含免疫、基质、血管及神经组分，共同驱动疾病演化。其中，神经系统作为肿瘤生物学中活跃且曾被忽视的调控因子，催生了癌症神经科学这一快速发展的领域。跨多种实体瘤已证实肿瘤与神经系统的双向通讯，中枢（CNS）、外周（PNS）及肠神经系统（ENS）通过直接神经支配、神经递质与神经营养因子释放、神经内分泌调节及免疫细胞间接调控参与神经-肿瘤互作。神经信号通过此类通路调控细胞增殖、侵袭、转移播散、血管生成、干性维持、免疫逃逸及治疗应答。CNS主要通过系统性神经内分泌程序发挥作用，而PNS在肿瘤微环境中发挥更直接局部效应，ENS则在胃肠道恶性肿瘤中通过整合神经、免疫及菌群来源信号提供额外调控层级。尽管癌症神经科学进展迅速，该领域仍存在概念碎片化问题，相关研究常按肿瘤类型、神经分支及信号分子分散呈现，难以解释相似神经输入在不同肿瘤生态系统中产生异质性效应的原因。当前核心挑战已从验证神经是否调控肿瘤转向解析特定肿瘤生态系统中神经信号生物学效应的形成机制。本综述从整合与情境感知视角审视神经-肿瘤通讯，首先总结神经系统与TME的解剖及功能界面，继而讨论调控神经-肿瘤互作的核心分子介质，随后阐述肿瘤通过神经发生、轴突导向及前馈神经支配环路重塑神经微环境的机制，最后强调上述互作的治疗意义，包括受体靶向药理学、老药新用、神经免疫联合策略及新兴转化机遇，旨在为理解神经系统如何塑造肿瘤生物学及治疗应答提供整合视角。
2. 2.
   神经系统与肿瘤微环境的解剖学互作：从神经支配到肿瘤演化
   2.1 CNS介导的肿瘤调控：神经内分泌、神经免疫及屏障相关界面
   CNS通过多条相互关联的途径调控肿瘤进展，包括脑肿瘤中的直接突触与神经递质介导通讯、系统性神经内分泌与神经免疫通路，以及CNS与脑脊液（CSF）的特殊界面。在脑肿瘤中，神经元与胶质细胞通过神经回路、神经递质及神经营养因子直接调控TME，促进肿瘤增殖与侵袭；在颅外肿瘤中，CNS更多通过系统性神经内分泌信号间接发挥作用。胶质瘤中，肿瘤细胞与神经元形成功能性突触，通过突触信号接收谷氨酸等兴奋性输入，增强肿瘤增殖与侵袭；胼胝体投射神经元等特定神经元亚群可通过双向突触通讯驱动活动依赖性浸润及高活性脑网络，形成“增殖-突触整合-脑高活性”恶性循环。脑源性神经营养因子（BDNF）通过TrkB激活CAMKII，促进AMPA受体向胶质瘤细胞膜转运，增强谷氨酸电流幅度，提升恶性突触强度与胶质瘤增殖能力。除直接突触通讯外，CNS还通过神经内分泌与神经免疫通路调控肿瘤进展，脑肿瘤内CNS相关免疫调节促进巨噬细胞极化及T细胞活性降低，构建免疫抑制微环境；下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是代表性系统性通路，颅内肿瘤升高血浆皮质酮，激活糖皮质激素受体信号，上调T细胞CCR8，同时提升骨髓CCL1与CCL8水平，导致T细胞滞留于骨髓，减少其向脑肿瘤的浸润，阻断糖皮质激素受体-CCR8轴可恢复T细胞分布及抗肿瘤免疫。CSF是CNS相关肿瘤调控的关键界面，在脑膜转移（LM）中，肿瘤细胞与脉络丛上皮相互作用，上调GAD67与Bestrophin-1，导致CSF中GABA水平升高，维持肿瘤细胞存活并促进转移播散；CSF也是独特的免疫微环境，肺癌相关LM中，CSF与血浆中显著升高的Midkine（MDK）驱动脂质相关巨噬细胞向M2表型极化，形成免疫抑制环境；乳腺癌LM模型中，CSF中CD8⁺T细胞呈现衰老/耗竭标志物（如下调VLA-4），降低抗肿瘤活性并加速LM进展。上述机制表明CNS相关肿瘤调控通过神经内分泌信号、突触通讯及CSF或屏障相关调控等多条途径实现，而外周神经调控则以与肿瘤生态系统更紧密的解剖 proximity为特征，局部神经投射与神经递质释放可直接作用于肿瘤细胞、基质组分及免疫微环境，调控肿瘤进展与微环境重塑。

2.2 肿瘤生态系统中的外周神经程序

PNS包含运动、感觉、自主神经（交感与副交感）及ENS，传统被视为信号传递被动通道，但累积证据表明PNS通过神经投射及神经递质、神经营养因子释放与TME功能互作，调控肿瘤进展。神经-TME互作涉及神经递质驱动的致癌信号、免疫微环境重塑及肿瘤细胞内在表观遗传与代谢重编程，且不同PNS组分的机制存在特异性。

2.2.1 感觉神经

感觉神经元通过多样受体检测内外刺激并转化为电或化学信号，调控疼痛感知、机械感觉及TME内的信号传递。瞬时受体电位（TRP）通道（TRPV1、TRPM8、TRPA1）检测温度与化学信号，PIEZO1与PIEZO2感知细胞外基质（ECM）张力与压力，CGRP受体调控增殖与炎症信号，CB1/CB2及其他离子通道控制神经元兴奋性与免疫反应。骨癌生长与定植过程中，感觉神经元TRPV1受体上调，促进持续性及运动诱发疼痛，拮抗或删除TRPV1可显著缓解此类疼痛行为；前列腺癌细胞中TRPM8通道调控Ca²⁺通透性，影响肿瘤细胞功能；乳腺癌中PIEZO1表达升高与恶性表型相关，通过Ca²⁺内流介导的促迁移信号通路促进上皮-间质转化（EMT）可塑性。感觉神经元释放的神经肽也发挥关键作用，降钙素基因相关肽（CGRP）密度与头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）发生率正相关；胃癌中，肿瘤细胞通过NGF-Trk信号招募CGRP⁺感觉神经元，经CGRP-RAMP1轴促进肿瘤播散，CGRP拮抗剂可显著抑制肿瘤生长并延长生存期。内源性大麻素/外大麻素系统（CB1/CB2）诱导骨肉瘤凋亡并抑制侵袭；感觉神经元还通过调控肠道屏障完整性及菌群组成调节宿主免疫，干扰素基因刺激因子（STING）通过I型干扰素（IFN-I）信号调控感觉神经元伤害感受，拮抗促肿瘤慢性炎症。感觉神经元通过直接神经-免疫互作及分泌因子调控免疫细胞功能，塑造免疫抑制微环境，加剧免疫逃逸与肿瘤进展。乳腺癌模型中，TRPV1⁺感觉神经元通过神经免疫信号促进转移，分泌P物质激活胞外RNA-TLR7轴，直接驱动乳腺癌转移；HNSCC中CGRP⁺感觉神经密度升高与免疫抑制TME相关，感觉去神经支配可增强T细胞活性并抑制肿瘤生长；黑色素瘤中，CGRP通过RAMP1抑制T细胞受体（TCR）信号，导致CD8⁺T细胞耗竭，感觉去神经支配或CGRP药理阻断可恢复T细胞功能并延长小鼠模型生存期；胰腺导管腺癌（PDAC）高神经浸润区域形成由NLRP3⁺巨噬细胞、CAFs及TGF-β诱导的促迁移TGFBI⁺施万细胞组成的免疫抑制微环境，与不良预后相关；伤害感受器神经元通过CGRP与NGF与CAFs互作，下调CAFs中IL-15表达，减少NK细胞浸润与细胞毒性，促进PDAC进展与癌性疼痛；CCL21-CCR7与CXCL10-CXCR3轴驱动PDAC细胞向感觉神经趋化与侵袭，是PDAC相关疼痛的关键机制，提示感觉神经元不仅参与肿瘤免疫逃逸，也可作为免疫治疗潜在靶点。

2.2.2 交感神经

自主神经系统通过多层神经递质信号与细胞间互作，在肿瘤起始、进展及免疫调控中发挥关键作用，交感神经系统（SNS）主要通过释放去甲肾上腺素（NE）与肾上腺素（Epi），激活肿瘤细胞及基质细胞上的肾上腺素受体（ARs），触发下游致癌信号通路，通过α与β肾上腺素信号促进肿瘤细胞增殖、血管生成、EMT及TME免疫抑制重塑。神经母细胞瘤中，α1B受体拮抗剂或甘草查尔酮增强13-顺式维甲酸的抑增殖与促分化效应，有效抑制肿瘤生长；药理α₁-AR阻断可抑制血管生成与EMT，阻滞肿瘤生长。结直肠癌（CRC）中，Epi上调β-AR表达，激活CEBPB/TRIM2轴促进EMT与干性；通过β₂-肾上腺素受体/PKA/CREB1通路促进糖酵解与肿瘤生长；乳腺癌中慢性应激诱导的Epi通过AKT介导磷酸化稳定USP22，USP22进而稳定FOXO1，增强脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）介导的脂解；胃癌中抑郁状态驱动β-AR/MACC1介导的神经内分泌转分化，增加肿瘤侵袭性；口腔癌中交感神经通过释放NE激活肿瘤细胞β-AR，促进TNF-α分泌并加重疼痛感知，β受体阻滞剂普萘洛尔或化学交感神经切除术不仅显著缓解癌性疼痛，还可抑制肿瘤生长；NE通过β-AR促进输卵管上皮癌前病变的存活与微转移，增强球体形成与缺氧抵抗，支持高级别浆液性卵巢癌早期进展。在TME中，NE不仅作用于肿瘤细胞，还作用于CAFs等基质组分构建促转移网络，乳腺癌中交感神经支配参与骨重塑与骨血管调控，增强肿瘤细胞定植骨微环境的能力；CRC中NE诱导CAFs分泌NGF，NGF激活肿瘤细胞ADRA2A与PI3K/AKT通路促进肿瘤生长，同时增加交感神经支配与瘤内NE蓄积，形成CAF-神经正反馈环路，可被TRK抑制剂靶向；肝细胞癌（HCC）中NE诱导SFRP1表达，激活WNT16B/β-连环蛋白正反馈环路，驱动EMT与CSC相关基因表达，促进肿瘤侵袭迁移。SNS还通过肾上腺素能信号调控肿瘤免疫，TME中表达AR的免疫细胞（包括T细胞、MDSCs、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs））响应NE与Epi信号，形成强效免疫抑制回路。CRC中NE通过α-AR维持髓系细胞成熟，该信号中断导致未成熟MDSCs与Tregs在TME中蓄积，显著抑制抗肿瘤免疫并加速肿瘤进展；NE通过激活IL-6/JAK/STAT3信号通路促进MDSCs扩增，强化免疫抑制TME并促进乳腺癌转移；HCC中NE通过CXCL5/CXCR2/ERK通路驱动MDSC招募，进一步抑制T细胞增殖并促进免疫逃逸；儿茶酚胺通过β₁-肾上腺素受体ADRB1直接驱动CD8⁺T细胞功能耗竭，阻断该通路不仅逆转T细胞耗竭、增强抗肿瘤功能，还与免疫检查点阻断协同提升疗效，建立了交感神经应激反应与T细胞耗竭的直接联系，为改善肿瘤免疫治疗提供新靶点。靶向NE有助于克服抗PD-1单抗治疗抵抗，肺腺癌（LUAD）中NE通过WNT7A/β-连环蛋白通路调控肿瘤细胞CXCL9与腺苷分泌，抑制CD8⁺T细胞趋化与效应功能，促进抗PD-1治疗耐药；肾透明细胞癌中NE驱动免疫抑制微环境，限制CAR-T细胞效应功能，抑制NE信号可缓解CD8⁺T细胞耗竭与M2巨噬细胞极化，增强CAR-T细胞抗肿瘤疗效。从治疗角度，NE拮抗剂与免疫交感神经切除术显示出显著抗肿瘤效应，凸显靶向神经免疫互作在克服肿瘤免疫耐受中的潜力。

2.2.3 副交感神经

PNS主要通过乙酰胆碱（ACh）发挥作用，ACh激活靶细胞烟碱型（nAChRs）或毒蕈碱型（mAChRs）乙酰胆碱受体，促进肿瘤增殖与转移。肿瘤中nAChRs常过表达，激活下游致癌通路驱动肿瘤细胞增殖、EMT及CSC特性，LUAD中ACh通过α5-nAChR调控DNMT1/FHIT轴，增强肿瘤侵袭性；非小细胞肺癌（NSCLC）中α7-nAChR被烟草成分（如NNK）激活，通过GSK3β/β-连环蛋白促进转移，通过JAK2/STAT3促进侵袭；食管鳞状细胞癌中尼古丁激活α7-nAChR，上调JAK2/STAT3信号通路，促进肿瘤恶性程度与起始能力；乳腺癌中α9-nAChR激活促进血管生成。胃癌中DCLK1⁺簇细胞与神经释放ACh，通过激活毒蕈碱型乙酰胆碱受体-3（m3-AChR）诱导NGF表达，扩张肠神经支配并通过YAP依赖机制促进肿瘤发生；前列腺癌中ACh激活m1与m3-AChRs调控FAK/YAP通路，促进去势抵抗性生长；肾癌中SLC18A3上调增强ACh摄取，激活蛋白激酶A（PKA）/cAMP应答元件结合蛋白（CREB）通路促进肿瘤生长。副交感神经ACh信号的促肿瘤效应常具有肿瘤类型特异性，高度依赖受体亚型表达与TME状态，提示ACh驱动的神经-肿瘤互作网络是精准治疗干预的新兴靶点。ACh信号也调控肿瘤免疫，巨噬细胞上α7nAChR通过下调NF-κB信号介导胆碱能抗炎效应，调控急性炎症期间单核细胞来源巨噬细胞的迁移；PDAC中ACh通过抑制ERK信号通路，减少TAM浸润，降低血清促炎细胞因子水平，发挥抑瘤效应。上述机制凸显副交感神经通路在调控免疫抑制、EMT、干性维持及肿瘤转移中的关键作用，为靶向胆碱能信号治疗肿瘤提供理论基础。

2.2.4 肠神经系统

ENS被称为“第二大脑”，在黏膜下与肌间神经丛形成复杂神经网络，调控肠道动力、分泌、屏障完整性及免疫稳态。除自主调控胃肠生理外，ENS通过调节肠道微环境与神经递质信号，在结直肠癌（CRC）中发挥多重促瘤效应。ENS发育缺陷可破坏肠道结构与功能，营造促瘤微环境，Notch信号通路异常激活损害肠道稳态，诱导ENS结构与功能异常，增加肿瘤发生风险；系统性铁过载触发氧化应激与铁死亡，抑制Notch信号通路，阻碍肠干细胞增殖，改变分化轨迹，进一步扰乱肠道稳态；先天性巨结肠（HSCR）中NOTCH1与配体JAG2是ZEB2促进肠神经前体细胞增殖分化的核心信号介质，可缓解HSCR相关小肠结肠炎；CRC患者中NOTCH4上调与增殖细胞核抗原（PCNA）表达、血管侵犯及低分化正相关，与总生存期负相关；胚胎期ENS发育缺陷（如转录因子Sox10突变）可导致神经节分布紊乱与先天性巨结肠样结构，形成促瘤微环境；成年后肠胶质细胞（EGCs）病理激活可在高糖应激下释放ROS与促炎介质，损伤黏膜屏障，增加肿瘤易感性，暴露于致癌物时显著提升胃肠道癌症风险；ENS中NDRG4缺失通过释放富含Nidogen-1与Fibulin-2的神经元衍生因子，增强CRC细胞迁移能力，促进肠腺瘤形成与CRC进展。ENS还通过释放神经递质作用于肿瘤细胞表面受体，激活下游信号通路促进增殖，肠5-羟色胺能神经元产生的5-HT激活HTR1B/1D介导的Wnt/β-连环蛋白信号，维持结直肠CSCs自我更新，CRC富集菌群来源的异戊酸进一步增强该过程，促进结直肠肿瘤发生；CRC中P物质（SP）-神经激肽1受体（NK1R）信号轴通过诱导ER应激、触发钙释放促进肿瘤细胞生长与存活，是核心促瘤机制。除直接肿瘤-神经元互作外，ENS与CAFs及肠道菌群协作重塑TME，CRC中NE影响下CAFs分泌的NGF增强瘤内交感神经支配，形成CAF-神经正反馈环路促进肿瘤细胞增殖与癌症进展；CRC中Netrin-1在肿瘤细胞与CAFs中高表达，促进CAF-肿瘤细胞信号传导，增强肿瘤干性与可塑性；肠胶质细胞通过调控肠干细胞行为与局部免疫应答间接塑造肠道菌群，协同调控肿瘤微环境。ENS中的促瘤免疫-神经环路方面，ENS异常激活可通过Eph/ephrin信号通路启动慢性肠道炎症，触发IL-1β与TNF-α等促炎细胞因子释放，营造促突变与EMT诱导的微环境；ENS通过肠-脑轴塑造肠道菌群组成，微生物代谢产物（如短链脂肪酸、色氨酸衍生物）调控ENS神经元发育与功能，形成“菌群-神经-肿瘤”正反馈环路；植物乳杆菌来源的吲哚-3-乳酸可调控CD8⁺T细胞比例，微调免疫应答并抑制结直肠肿瘤发生；肠道菌群也可通过调控ENS活性间接影响肿瘤进展，植物乳杆菌OC01代谢产物调控CRC细胞分泌TGF-β，抑制肿瘤相关M2巨噬细胞极化，促进促炎巨噬细胞表型，抑制CRC增殖与迁移；TME中ENS衍生信号可激活施万细胞，通过NF-κB/IL-8信号轴增强CRC细胞迁移与侵袭，提示肿瘤相关神经重塑不仅依赖神经元轴突导向，还需要施万细胞与菌群等非神经元组分协同参与。

1. 3.
   神经-肿瘤通讯的分子介质：神经递质、神经肽、神经粘连蛋白与神经连接蛋白
   除CNS与PNS投射中的经典神经递质外，谷氨酸、GABA、多巴胺等神经递质，以及神经粘连蛋白（neurexins）与神经连接蛋白（neuroligins）等突触黏附分子也调控肿瘤细胞行为与TME。
   3.1 神经递质
   神经递质是神经通讯网络中动态信号介质，受体依赖性与情境特异性信号塑造肿瘤进展、免疫调控及治疗应答。谷氨酸主要由星形胶质细胞通过谷氨酰胺途径合成，谷氨酸受体包括离子型（iGluRs）与代谢型（mGluRs）。谷氨酸是胶质母细胞瘤（GBM）中关键碳源与三羧酸循环中间产物，支持抗氧化防御、能量生成与生物合成，促进肿瘤生长；GBM中谷氨酸通过谷胱甘肽合成维持氧化还原稳态，诱导CypB分泌并激活p-AKT信号，促进糖酵解并抑制线粒体功能，帮助肿瘤细胞适应谷氨酰胺缺乏；谷氨酸还促进胶质瘤免疫逃逸，酸性微环境损害免疫细胞功能，构建促瘤免疫微环境；神经损伤释放的谷氨酸激活少突胶质细胞分泌IL-1β，诱导CCL5表达，加速视神经胶质瘤形成。在其他实体瘤中，HCC约30%谷氨酰胺在胞质中代谢为谷氨酸，支持ATP生成以维持肿瘤生长；谷氨酸脱氢酶（GDH）催化谷氨酸转化为α-酮戊二酸，增强线粒体能量代谢促进肝纤维化，抑制GDH可减少ATP生成，延缓纤维化与肿瘤进展；SLC7A11介导的谷氨酸外流酸化细胞外环境，加剧癫痫发作；PDAC中感觉神经末梢与癌细胞形成假突触，肿瘤细胞GRIN2D型NMDAR感知神经元来源谷氨酸，激活钙信号，增强肿瘤生长、侵袭与转移，并将部分共培养癌细胞转化为钙响应细胞，形成前馈环路促进肿瘤进展。肿瘤细胞通过胱氨酸-谷氨酸反向转运体（xCT）输出谷氨酸以摄取胱氨酸用于谷胱甘肽合成，乳腺癌中xCT上调增加胞外谷氨酸，激活mGluR3增强Rab27依赖的细胞外囊泡（EV）释放，重塑内涵体运输，生成促侵袭微环境；黑色素瘤中xCT介导的PD-L1⁺EV驱动M2巨噬细胞极化，降低PD-1/PD-L1检查点阻断疗效。谷氨酸还调控免疫细胞表型与细胞因子释放，重塑TME促进免疫逃逸，PDAC中CAF来源的Netrin G1（NetG1）通过调控谷氨酸代谢诱导免疫抑制，抑制NetG1可恢复抗肿瘤免疫；HCC中谷氨酸通过NMDAR2B受体上调肝癌细胞CCL2表达，促进TAM浸润，重塑免疫微环境并加速肿瘤进展；肝细胞肉瘤与纤维肉瘤中代谢型NMDAR激活诱导免疫抑制表型，抑制T细胞与NK细胞活性，NMDA拮抗剂联合抗PD-1治疗可增强抗肿瘤免疫；黑色素瘤中GRM4信号调控抗肿瘤免疫，抑制GRM4可通过促进NK与T细胞活化、增殖与功能分化，增强抗肿瘤免疫效能。上述发现表明谷氨酸及其受体跨多种肿瘤类型影响TME，药理抑制谷氨酸受体可抑制肿瘤生长与转移，提示谷氨酸受体是潜在治疗靶点。

γ-氨基丁酸（GABA）主要由谷氨酸经谷氨酸脱羧酶（GAD）合成，是CNS与外周组织主要抑制性神经递质，通过GABA_A、GABA_B与GABA_C三类受体介导快速或长效抑制信号。GABA信号具多重促瘤作用，包括细胞内信号调控、侵袭转移、免疫调节与代谢适应。肿瘤细胞上调GAD1或GPT2重编程谷氨酰胺代谢，增强自分泌或旁分泌GABA生成，激活GABA受体进而激活Ca²⁺/PKC/CREB信号通路，促进肿瘤生长与转移，该代谢信号轴与CRC及乳腺癌的侵袭和不良预后密切相关；NSCLC脑转移中，GABA通过FOXA2/ABAT/GABA/NF-κB通路及与星形胶质细胞互作增强脑定植适应性。GABA信号也深刻影响肿瘤免疫微环境，肾癌中B细胞合成分泌GABA，驱动单核细胞分化为IL-10⁺抗炎巨噬细胞，抑制CD8⁺T细胞细胞毒性，构建免疫抑制微环境；肿瘤内在GABA-β-连环蛋白信号减少CD8⁺T细胞浸润，削弱免疫检查点阻断应答。尽管体外研究显示外源性GABA抑制CRC细胞增殖，但体内证据普遍支持其促瘤作用，可能反映受体亚型表达与组织微环境的差异。总体而言，GABA协调连接细胞内代谢、侵袭与免疫调控的促瘤网络，靶向GAD1或特定GABA受体亚型可增强免疫治疗疗效并抑制多癌种肿瘤进展。

5-羟色胺（5-HT）在CNS主要由中缝背核神经元经限速酶色氨酸羟化酶2（TPH2）合成，调控情绪、认知与神经元活性；外周主要由胃肠道黏膜肠嗜铬（EC）细胞合成。除作为CNS神经递质外，5-HT通过多重机制参与肿瘤起始、进展与免疫调控。肿瘤中5-HT结合其GPCRs激活多条致癌信号通路，CRC中5-羟色胺转运体（SERT）介导5-HT摄取，触发RHOA/ROCK/YAP信号轴驱动CRC起始与侵袭，抑制SERT或阻断YAP可显著抑制肿瘤生长与转移；CRC中HTR2B受体上调增强ERK通路激活，增加肿瘤细胞增殖迁移，加速肿瘤进展；HTR2B高表达激活AKT/mTOR/S6K1/CREB1/ZEB1轴驱动EMT与转移；胃癌中5-HT结合HTR2B受体，激活PI3K/AKT/mTOR通路促进肿瘤增殖侵袭；神经内分泌前列腺癌（NEPC）中5-HT分泌升高诱导中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成，促进肝转移；NSCLC中NGF驱动神经浸润增加瘤内5-HT水平，激活PI3K/AKT/mTOR通路，诱导代谢重编程与免疫抑制，加速肿瘤进展。表观遗传层面，5-HT介导组蛋白H3谷氨酰胺5残基的血清素化（H3Q5ser），促进CAFs向炎症表型（iCAFs）转化，增强肿瘤细胞侵袭性、巨噬细胞M2极化等免疫抑制特征，沉默SLC22A3可逆转上述5-HT驱动的促瘤效应。

多巴胺合成依赖酪氨酸羟化酶（TH）与芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）的 sequential 活性，主要在黑质致密部（调控运动）与腹侧被盖区（参与奖赏与情绪处理）合成。多巴胺在癌症中作用复杂，兼具促瘤与免疫激活双重效应。特定受体亚型介导多巴胺的抗肿瘤效应，乳腺癌中D1DR激活抑制NF-κB-AKT通路，下调EMT程序与CSC表型，抑制转移播散；HCC中D1DR激活增强cAMP/PI3K/AKT/CREB信号通路，促进肿瘤细胞增殖与转移，加速癌症进展并预示不良预后；黑色素瘤中DRD2激活氧非依赖性HIF-1α通路，增强肿瘤细胞EMT，促进恶性进展；DRD1/2信号还通过LRP5-CCN4轴参与脑肿瘤的长程调控，增加其生长能力；黑色素瘤中CD8⁺T细胞高表达DRD3，刺激IL-2分泌，增强抗肿瘤免疫，有效清除肿瘤细胞；CRC中DRD4激活诱导SNAI1与JAG1转录，驱动EMT，增强迁移侵袭潜能；DRD5激活增强B细胞JAK1-STAT1通路，促进抗原呈递与细胞毒性T细胞应答，协同抑制肿瘤进展。

组胺主要由下丘脑结节乳头核神经元经组氨酸脱羧酶（HDC）合成，呈昼夜节律释放，通过四种组胺受体（HRH1-HRH4）参与睡眠-觉醒调控、免疫炎症反应及癌症调控。GBM中组胺高表达通过HRH1/Ca²⁺/NF-κB通路促进血管生成，HRH1高表达与促血管生成TME重塑及患者不良预后相关；乳腺癌与黑色素瘤中，组胺通过HRH1信号通路促进TAM的M2极化，抑制CD8⁺T细胞功能，促进免疫逃逸与肿瘤进展；NSCLC中HRH3过表达激活PI3K-AKT-mTOR与MEK-ERK通路，增强肿瘤细胞侵袭性；乳腺癌中HRH4激活通过TGF-β信号促进EMT与肿瘤球体形成，支持肿瘤干性；组胺信号还通过碳酸酐酶12（CA12）介导的内吞作用调控肺癌pH依赖性转移与耐药表型，通过CaMKII信号逆转酸度。药理抑制组胺受体显示抗肿瘤效应，HRH1拮抗剂可抑制肿瘤细胞增殖，HRH2拮抗剂通过调控增殖、凋亡、免疫及TME等多机制影响多肿瘤类型进展，HRH3拮抗剂可有效抑制三阴性乳腺癌生长。

一氧化氮（NO）是由一氧化氮合酶（NOS）以L-精氨酸为底物合成的非典型气体神经递质，NOS包含神经元型（nNOS）、内皮型（eNOS）与诱导型（iNOS）三种亚型，NO主要通过激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）或诱导蛋白质S-亚硝基化传递信号，在癌症生物学中呈现浓度、时空与组织特异的双重效应。nNOS主要通过S-亚硝基化等机制调控肿瘤代谢重编程，促进癌细胞增殖、代谢适应与转移，卵巢癌中nNOS介导的PFKM Cys351残基亚硝基化稳定其四聚体，促进糖酵解代谢重编程，增强肿瘤细胞增殖与转移；eNOS主要促进血管生成、改善肿瘤血供、调控TME氧化还原状态，支持肿瘤生长与侵袭，前列腺癌中eNOS上调激活NO/sGC/cGMP/PKG信号轴，驱动CSC自我更新并促进肿瘤生长；iNOS可诱导DNA损伤、促进肿瘤进展或介导免疫抑制，宫颈癌中iNOS上调促进肿瘤增殖、迁移与存活，穿心莲内酯通过抑制iNOS抑制细胞增殖，诱导G1-S期阻滞并促进凋亡；metaplastic乳腺癌中iNOS促进JNK/c-Jun复合物S-亚硝基化，维持肿瘤干性与EMT，增强化疗抵抗与恶性进展；乳腺癌中NO激活NF-κB/Snail信号通路，诱导EMT并增强肿瘤细胞转移潜能。尽管NO促进肿瘤进展，但在特定条件下也发挥抗肿瘤效应，内源性NO抑制肿瘤细胞诱导的血小板聚集（TCIPA），减少循环肿瘤细胞黏附与外渗，抑制转移；NO供体与化疗药物共递送纳米平台可有效抑制转移定植；NO释放微/纳米平台下调HIF-1α，改善抗原呈递，诱导免疫原性细胞死亡，预防肿瘤转移复发；黑色素瘤与肺癌模型中，低剂量NO供体通过调控T细胞与巨噬细胞活性抑制肿瘤生长。广谱NO通路抑制剂（如L-NMMA）在临床研究中显示抗转移潜力，支持NOS抑制作为肿瘤转移治疗的可行策略，靶向NO信号通路有望成为对抗肿瘤进展的新方法。

3.2 神经肽

神经肽是神经肽能系统的组分，协调配体-受体网络塑造肿瘤进展、免疫调控及治疗应答。促性腺激素释放激素（GnRH）由下丘脑神经元合成，脉冲式释放入垂体门脉循环，刺激卵泡刺激素（FSH）与黄体生成素（LH）分泌，进而调控雌激素与睾酮等性激素合成。在激素相关恶性肿瘤中，GnRH呈现器官特异性、信号多样性与节律依赖性致癌效应。GnRH信号通路基因变异与NSCLC患者生存改善相关，可能涉及ITPR3表达改变及下游GnRH相关胞内信号；去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中，GnRH通过其受体激活Gαi/cAMP抑制信号通路，拮抗持续激活的雄激素/AR轴，发挥抗增殖、促凋亡、抗转移与抗血管生成效应；GnRH类似物还可通过抑制PI3K/PKB通路、激活c-Src/MLK3/JNK信号级联，诱导雄激素非依赖性前列腺癌细胞凋亡；子宫内膜癌中GnRH及其受体通过自分泌系统调控细胞增殖、周期与凋亡，抑制肿瘤生长。GnRH及其受体在多种实体瘤中表达，通过自分泌或旁分泌机制调控肿瘤细胞增殖、凋亡与转移。临床中GnRH激动剂广泛用于激素依赖性肿瘤，持续刺激垂体GnRH受体导致受体脱敏，抑制LH与FSH分泌，降低循环性激素水平，间接抑制激素依赖性肿瘤生长，如GnRH-a可有效抑制绝经前乳腺癌患者卵巢功能，联合芳香化酶抑制剂或他莫昔芬可改善患者生存；前列腺癌中GnRH-a（如口服relugolix）可快速完全抑制睾酮水平，更快降低前列腺特异性抗原（PSA），提供更可控优化的雄激素剥夺治疗。GnRH系统是极具前景的治疗靶点，应用已从生殖相关疾病拓展至非生殖疾病，未来方向包括联合AR拮抗剂等疗法，进一步提升疗效并减少不良反应。

Kisspeptin主要定位于下丘脑弓状核与脑室周围前核（AVPV），是GnRH节律性的上游调控因子，在肿瘤生物学中发挥双重作用，效应取决于组织类型、受体表达状态及剪接变体组成。实体瘤中Kisspeptin信号具促瘤潜力，乳腺癌中KISS1R高表达被用于靶向脂质体药物递送，延长小鼠模型中位生存期；乳腺癌脑转移中KISS1失调与E-钙黏蛋白功能受损相关，可能促进细胞-细胞黏附丧失，加速脑定植；转移性前列腺癌中KISS1/KISS1受体（KISS1R）轴招募β-arrestin1/2激活ERK与NF-κB通路，促进前列腺癌细胞增殖、迁移、侵袭与转移潜能。相反，Kisspeptin也被报道具抑瘤功能，黑色素瘤早期研究中KISS1被鉴定为转移抑制基因，可抑制细胞迁移并阻止远处播散，其功能二重性可能与剪接变体多样性（如kisspeptin-10、kisspeptin-54）相关，不同组织背景下激活不同下游通路产生致癌或抑瘤效应。

强啡肽是内源性阿片肽家族成员，广泛分布于CNS多个区域（如腹侧苍白球、下丘脑），主要参与疼痛感知、应激反应与情绪调控。累积证据表明强啡肽及其同源阿片受体在肿瘤发生、转移播散与免疫逃逸中发挥关键作用，强啡肽是κ-阿片受体（KOR）的主要内源性配体，也可作用于μ-阿片受体（MOR）、δ-阿片受体（DOR）及非经典受体。KOR激活可抑制增殖并诱导凋亡，胶质瘤中KOR通过诱导受体内化、激活p38通路、调控下游基因表达抑制增殖并促进凋亡；雌激素受体阳性乳腺癌中KOR激动剂通过激活KOR/ER/XBP1信号轴抑制增殖并促进凋亡；三阴性乳腺癌中KOR激动剂U69593通过破坏尿素循环功能、诱导线粒体功能障碍与ATP耗竭，抑制肿瘤生长与转移。MOR与DOR则促进肿瘤进展，乳腺癌中MOR激活触发JAK/STAT3信号级联，诱导EMT并促进乳腺癌转移；HNSCC中使用阿片类镇痛药（尤其是MOR激动剂）与疾病进展加速相关；泌尿系统恶性肿瘤中DOR表达与不良预后相关。临床中癌症患者使用MOR激动剂镇痛虽缓解疼痛，但在特定情况下可能无意中促进肿瘤进展。从免疫调节角度，阿片肽（包括强啡肽）可抑制NK细胞与T细胞功能，削弱宿主抗肿瘤免疫，促进免疫逃逸与远处转移，提示肿瘤疼痛管理中需谨慎使用阿片类药物，开发选择性非促瘤阿片类镇痛药是重要目标。

血管活性肠肽（VIP）是下丘脑视交叉上核（SCN）神经元分泌的神经肽，是昼夜节律的核心调控因子；在PNS（尤其ENS）中，VIP调控平滑肌收缩、上皮分泌与局部免疫稳态。近期证据表明VIP通过受体VPAC1与VPAC2在肿瘤中发挥促增殖与免疫抑制效应。VIP作用于肿瘤浸润T细胞，诱导耗竭标志物表达并减弱免疫应答；PDAC中VIP通过VPAC2自分泌信号环路激活TGF-β1通路，抑制T细胞功能并促进癌细胞生长；VIP/VIPR信号还通过损害T细胞招募、活化与功能抑制抗肿瘤免疫。除T细胞调控外，VIP还调控3组先天淋巴样细胞（ILC3）招募与功能，通过VPAC1刺激IL-22分泌，维持肠道屏障完整性与抗菌防御；肠道驻留ILC3条件性敲除Vipr2显著降低IL-22产生，导致肝脂肪变性及全身代谢失调，进一步凸显VIP作为神经-免疫-代谢枢纽的核心作用。

神经紧张素（NTS）是由下丘脑外侧区神经元与胃肠道肠内分泌细胞分泌的三肽神经肽，是神经-肠-免疫轴的关键调控因子。多种实体瘤中NTS通过高亲和力受体神经紧张素受体1（NTSR1）发挥强效致癌效应，协调细胞信号与肿瘤免疫微环境（TIME）重塑。LUAD中IGF2BP3介导的m6A甲基化稳定NTSR1转录本，促进恶性进展与伊立替康耐药，增强增殖、迁移侵袭并抑制凋亡；TOX4在LUAD中也通过介导NTSR1下游细胞骨架重塑促进癌细胞迁移侵袭；PDAC中神经元来源NTS通过NTSR1介导的PI3K通路激活，促进肿瘤侵袭性、招募及吉西他滨