《Allergy Medicine》：Influenza Vaccination in Vulnerable Populations with Allergy and Immune Dysfunction: Current Evidence and Future Directions
背景：流感疫苗接种仍然是预防流感相关严重发病率和死亡率的最有效策略。然而，患有过敏性疾病或免疫失调的个体由于潜在的免疫功能障碍、免疫抑制治疗或固有的Th2偏倚（Th2-biased）炎症环境，对疫苗接种表现出改变的免疫反应。综述目的：本综述综合了目前关于流感疫苗在过敏性和免疫介导疾病人群中免疫学机制、安全性和有效性的证据。最新发现：研究表明，灭活流感疫苗在过敏性和免疫功能低下人群中总体上是安全的，不会增加疾病发作或过敏恶化的风险。然而，疫苗免疫原性在某些患者中表现出选择性减弱；接受甲氨蝶呤（methotrexate）、抗CD20（anti-CD20）治疗或高剂量皮质类固醇（corticosteroids）的患者表现出显著降低的血清转换，而较新的生物制剂，包括抗IgE（anti-IgE）、抗IL-4/IL-13（anti-IL-4/IL-13）、抗IL-5（anti-IL-5）和JAK抑制剂（JAK inhibitors），对疫苗反应影响极小。尽管控制不佳的特应性皮炎（atopic dermatitis）患者表现出减弱的Th1型细胞反应和较短的抗体持久性，但大多数仍能达到临床足够的血清保护率。增强策略，如高剂量和佐剂疫苗，可进一步改善免疫功能低下个体和高风险特应性患者的免疫反应。结论：流感疫苗接种是安全的，强烈推荐用于过敏和免疫介导性疾病个体。基于证据的策略——包括增强型疫苗配方、优化接种时机以及遵循更新的食物过敏指南——可以最大限度地保护这些脆弱人群。未来研究应侧重于个性化疫苗学方法、新型平台和公共卫生策略，以优化个体保护和群体免疫效益。
1. 疫苗诱导的免疫反应（Vaccine-Induced Immune Responses）
1.1. 体液免疫（Humoral Immunity）
体液免疫通过抗原特异性抗体介导，是大多数已获批流感疫苗的主要保护机制。灭活流感疫苗诱导强烈的系统性IgG（IgG）应答，以IgG1亚类为主，并伴有IgG3和IgG4亚类的贡献，这些抗体靶向病毒血凝素（hemagglutinin, HA）蛋白，阻断其与呼吸道上皮唾液酸受体的结合。鼻内接种的减毒活流感疫苗（live attenuated influenza vaccine, LAIV）主要引发黏膜IgA（IgA）产生，提供一线呼吸道防御并具有优越的传播预防能力，尽管其效力因年龄和季节而异。神经氨酸酶（neuraminidase, NA）特异性抗体抑制子代病毒颗粒释放而非进入，已成为关键的次要靶点；健康成人中预先存在的记忆B细胞产生针对保守NA活性位点区域的广谱抗体，支持NA在通用疫苗开发中的作用。不同流感疫苗平台的免疫原性和安全性特征已总结于表1（本文略去表格，以文字描述）。
1.2. 细胞免疫（Cellular Immunity）
细胞免疫在介导病毒清除、赋予异亚型保护和减轻疾病严重程度方面发挥关键互补功能。流感特异性T细胞靶向内部病毒蛋白内的保守表位，从而能够针对抗原漂移毒株产生交叉保护。CD4
+ T辅助（Th）细胞协调适应性免疫应答，Th1细胞驱动细胞介导免疫和IgG产生，而Th2细胞促进体液免疫和IgE合成。维持最佳的Th1/Th2平衡对避免过度炎症或过敏倾向至关重要。此外，CD4
+滤泡辅助T（Tfh）细胞对B细胞活化、抗体亲和力成熟和免疫记忆形成不可或缺，T细胞扩增程度可预测中和抗体反应。
1.3. 免疫记忆（Immunological Memory）
免疫记忆由长寿命记忆B细胞和T细胞介导，是长期疫苗诱导保护的基石。记忆B细胞在淋巴组织中于抗原再次暴露时迅速分化为抗体分泌浆细胞。记忆T细胞赋予异亚型免疫，而呼吸道驻留记忆T细胞能够快速控制病毒。针对保守NA表位的预先存在记忆可介导针对多种流感毒株的广泛交叉保护，使NA成为通用流感疫苗开发的关键靶点。同样，流感特异性组织驻留记忆T细胞定位于呼吸道，能够在后续挑战时快速产生效应反应，限制病毒复制和疾病进展。与年龄相关的免疫衰老会损害记忆细胞的生成和维持，降低老年人群的疫苗效力。增强交叉反应性记忆诱导仍是旨在针对漂移和新兴病毒提供持久广泛保护的下一代通用流感疫苗的主要目标。
1.4. 在过敏人群中的临床相关性（Clinical relevance in Allergic populations）
流感疫苗通过体液免疫、细胞免疫和免疫记忆提供保护；然而，过敏性疾病患者特征性的Th2偏倚免疫表型导致这些效应出现显著的人群特异性差异。体液免疫是主要保护机制；控制良好的哮喘患者接受灭活流感疫苗后可产生与健康个体相当甚至更高的HA特异性IgG滴度，从而降低流感诱导的急性哮喘发作风险。细胞介导免疫同时具有抗病毒和免疫调节功能。CD4
+ Th1细胞可纠正Th1/Th2免疫失衡，CD8
+ T细胞可减少病毒载量并减轻气道损伤，而调节性T细胞可抑制IgE介导的过敏反应。流感疫苗通过刺激功能性B细胞和T细胞反应提供保护，每年重复接种可进一步增强过敏性疾病患者的长期免疫保护。
2. 流感疫苗在过敏性疾病和自身免疫性疾病中的应用（The application of influenza vaccine in allergic diseases and autoimmune diseases）
2.1. 过敏性哮喘（Allergic asthma）
流感是哮喘发作的主要诱因，因此疫苗接种是关键的预防措施。安全性担忧，特别是疫苗诱导哮喘发作的理论风险，是疫苗接受度的重要障碍。然而，现有证据强烈支持灭活流感疫苗在哮喘个体中的短期安全性及其作为该人群关键预防策略的作用。研究表明，包括过敏性和非过敏性表型在内的哮喘患者通常对灭活流感疫苗产生保护性抗体反应，安全性良好，且不增加哮喘发作风险。值得注意的是，流感疫苗诱导的交叉反应性CD8
+ T细胞反应通过识别保守病毒表位并提供广泛免疫，在哮喘中显示出保护潜力。新兴疫苗平台，如mRNA疫苗，在临床前哮喘模型中显示出增强的细胞免疫反应，但仍需临床验证。未来研究应侧重于通过免疫调节策略优化疫苗反应，并开发针对哮喘人群诱导平衡Th1/Th2和调节性T细胞反应的新型疫苗。临床建议：哮喘患者优先推荐使用灭活（IIV/ccIIV）或重组（RIV）疫苗；LAIV禁用于严重未控制哮喘或接种时活动性喘息者以及有哮喘或反复喘息史的2-4岁儿童。
2.2. 过敏性鼻炎（Allergic rhinitis）
患者和临床医生常担忧疫苗接种是否会引起过敏致敏或加重已有过敏症状，包括过敏性鼻炎和特应性皮炎。过敏性鼻炎和特应性皮炎是以Th2主导炎症为特征的常见过敏性疾病，可能影响对流感疫苗的免疫反应。在病情控制良好时，过敏性鼻炎个体接种疫苗被视为安全。尽管特应性疾病患者接种后轻度全身不良反应的基线风险可能略有升高，但大多数受试者耐受免疫接种而无并发症。安全性的主要决定因素是接种时的疾病活动度。值得注意的是，疫苗接种可能在过敏个体中间接带来免疫调节益处。过敏性鼻炎与流感之间存在关联，过敏性鼻炎显著增加流感病毒感染风险。Toll样受体7（Toll-like receptor 7, TLR7）是气道中表达的单链病毒RNA受体，可启动Th1免疫反应，并成为治疗过敏性鼻炎的新型治疗靶点。此外，TLR7激动剂具有潜在的抗呼吸道病毒活性，并能增强流感疫苗效力。未来研究应进一步探讨流感疫苗对过敏性鼻炎的保护作用。
2.3. 特应性皮炎（Atopic Dermatitis）
研究表明，与非特应性个体相比，特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）患者表现出减弱的流感疫苗诱导的Th1反应和较低的抗体持久性，但血清保护率仍充足。流感临床保护阈值相对较低，AD患者即使抗体反应减弱，在接种后3-6个月内通常仍超过此阈值。重要的是，AD严重程度与疫苗免疫原性呈负相关，提示疾病控制可能优化疫苗接种结果。未来研究应探讨生物制剂对疫苗免疫原性的影响，并制定优化该人群保护的策略。AD患者因皮肤屏障功能受损和全身免疫失调，在流感病毒感染后更易出现严重皮肤并发症。然而，AD患者中的流感疫苗接种率仍然较低。文献表明，流感疫苗接种耐受性良好，除局部注射部位反应和发热等全身症状外，未报告严重健康问题。因此，在向AD患者提供疫苗咨询时，应明确说明接种后AD恶化的风险较低，以提高疫苗接受度。
2.4. 食物过敏及其他过敏性疾病（Food Allergy and Other Allergic Conditions）
对于食物过敏（最显著的是鸡蛋过敏）个体，已有明确的流感疫苗接种临床指导。过去十年中，流感疫苗接种与食物过敏的关系经历了实质性演变，导致临床实践发生变革性变化。历史上，鸡蛋过敏是流感免疫接种的重要障碍，源于疫苗在鸡胚中生产时残留的卵清蛋白含量以及对过敏反应的理论担忧。然而，制造工艺的进步已使所有疫苗平台中卵清蛋白浓度降至可忽略水平，涉及数万名鸡蛋过敏个体的大型上市后安全性研究一致表明，LAIV在所有严重程度的鸡蛋过敏患者中耐受性良好。2024年ACIP（美国免疫实践咨询委员会）流感疫苗指南正式取消了LAIV和基于鸡胚的灭活疫苗中所有与鸡蛋过敏相关的禁忌症。对于有鸡蛋蛋白严重过敏反应史的个体，可考虑使用重组蛋白和细胞培养疫苗作为预防措施，但这并非强制要求。未来研究应关注罕见的疫苗诱导过敏反应病例、完全消除鸡蛋蛋白的细胞培养和重组疫苗的开发，以及阐明疫苗相关过敏反应的免疫学机制。流感疫苗对过敏性疾病个体是安全的且强烈推荐，他们可获得对抗流感相关并发症的实质性保护。临床医生应遵循当前国家指南，明确支持鸡蛋过敏个体接种疫苗，并强调疾病稳定性而非过敏本身是接种时机的主要决定因素。所有常规接种场所均应配备用于罕见疫苗超敏反应事件的应急设备，这是与鸡蛋过敏状态无关的通用要求。未来研究重点包括表征非鸡蛋蛋白相关的罕见疫苗诱导过敏反应事件、优化完全无鸡蛋的疫苗生产平台，以及解析罕见疫苗成分超敏反应分子机制。
2.5. 自身免疫性疾病（Autoimmune diseases）
患有自身免疫性疾病以及原发或继发性免疫缺陷病的患者面临严重流感、病毒延长复制和危及生命并发症的更高风险，使得流感疫苗接种成为必要的预防策略。在免疫原性方面，由于潜在免疫失调和免疫抑制治疗的使用，该人群通常表现出较健康个体受损的免疫反应。尽管抗体产生和血清转换较低，流感疫苗仍在多数受者中诱导有意义的保护性免疫。适当调整的接种方案可进一步增强免疫反应，同时维持可接受的安全性。在安全性方面，灭活流感疫苗在自身免疫和免疫功能低下患者中耐受性良好。值得注意的是，较新的靶向生物制剂和小分子抑制剂，它们已改变了过敏和自身免疫疾病的治疗，对流感疫苗免疫原性具有不同影响。抗IgE、抗IL-4/IL-13、抗IL-5和JAK抑制剂治疗不会显著损害对灭活流感疫苗的体液或细胞免疫反应，无需中断治疗或调整剂量。关于免疫抑制治疗与接种时机的优化，已为最常用药物确立了基于证据的建议。对于利妥昔单抗（rituximab），它引起持久的B细胞耗竭，应尽可能在下一剂利妥昔单抗前至少4周接种流感疫苗，或在最末次剂量后6-12个月接种，以最大化血清转换率。对于甲氨蝶呤（methotrexate），在类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）患者稳定剂量甲氨蝶呤治疗下，接种后暂停甲氨蝶呤1周在诱导满意的季节性流感疫苗反应方面不劣于暂停2周。自身免疫性疾病患者面临严重流感的显著更高风险，其疫苗反应主要由免疫抑制治疗类型而非基础疾病本身决定。常见免疫抑制剂和生物制剂对流感疫苗免疫原性的影响及相应基于证据的建议已总结于表3。
3. 新型流感疫苗技术与过敏和免疫的兼容性（The compatibility of new influenza vaccine technology with allergies and immunity）
3.1. mRNA疫苗（mRNA Vaccines）
mRNA疫苗在COVID-19大流行期间取得里程碑式成功，代表了流感预防领域的一项变革性技术进展。这些疫苗递送编码免疫显性流感抗原（最常见的是血凝素茎部或其他保守病毒表位）的mRNA序列，封装在脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles, LNPs）内。肌肉注射后，宿主细胞内化mRNA并利用内源性核糖体机制合成靶抗原，随后通过MHC I类和II类途径呈递。这种内源性抗原表达过程密切模拟自然病毒感染，有效触发以中和抗体为特征的强烈体液免疫以及强大的CD4
+和CD8
+ T细胞反应。mRNA流感疫苗的主要优势在于设计和生产速度，使其能更好地匹配流行季节性毒株。与mRNA-LNP疫苗相关的主要安全性担忧是超敏反应，在报告病例中罕见且多为非IgE介导。近期流感特异性临床研究显示mRNA候选疫苗具有良好的安全性和免疫原性特征。Moderna四价mRNA-1010疫苗在50岁及以上成人中的3期试验中，征集的不良反应发生率高于已获批的标准剂量流感疫苗，但主要为轻至中度且短暂。重要的是，mRNA-1010组与对照疫苗组之间的严重不良事件发生率相当。当前流感mRNA疫苗试验证据提示可接受的安全性，但长期真实世界安全性数据仍有限。即时超敏反应似乎不常见；然而，其发生率和潜在免疫学机制需通过上市后监测和机制研究进一步探讨。总体而言，mRNA疫苗代表了对于过敏性疾病患者而言，相对于传统鸡胚流感疫苗的一种普遍耐受性良好且免疫原性强的选择。
3.2. 重组蛋白和病毒载体疫苗（Recombinant Protein and Viral Vector Vaccines）
重组蛋白流感疫苗采用昆虫细胞培养来表达和纯化血凝素抗原，然后以高剂量高度纯化形式配制，常与强效佐剂联合使用以增强免疫原性。这些疫苗诱导的免疫反应以Th2偏倚为主，产生强大的抗体产生，但与减毒活疫苗或mRNA流感疫苗相比，CD8
+ T细胞反应通常较弱。重组蛋白疫苗的关键优势在于其成分明确，减少了意外污染物的风险并简化了安全性评估。病毒载体疫苗利用非复制或减毒病毒骨架（如腺病毒）作为递送载体，携带编码流感抗原的遗传物质。这些载体高效感染宿主细胞，实现模拟自然病毒感染的内源性抗原表达，这一过程强烈刺激体液免疫以及关键的强大、持久的T细胞反应，特别是靶向保守内部病毒蛋白的CD8
+细胞毒性T淋巴细胞。这种广泛的细胞介导免疫能力使病毒载体疫苗成为实现针对不同流感毒株交叉保护的有前景平台。值得注意的是，重组蛋白和病毒载体疫苗均被明确推荐为任何严重程度鸡蛋过敏个体的首选选择，因其生产过程完全不含鸡蛋。它们也适用于18岁及以上的一般成年人群。其明确成分降低了未知过敏触发物的风险，但对细胞培养残留物或佐剂成分的超敏反应仍属理论上的安全性考虑。病毒载体疫苗的兼容性与载体本身密切相关：一个主要限制是对病毒载体（如常见人腺病毒）的预先存在免疫，这种免疫可在载体递送靶抗原之前通过中和作用降低疫苗免疫原性。为解决此问题，已有多项基于证据的策略得到验证，包括使用稀有血清型腺病毒、嵌合载体以及异源初免-加强序贯给药，后者已成为通用流感疫苗开发的金标准。稀有血清型腺病毒如Ad26和Ad35在人类中血清流行率低于Ad5，两种血清型均被证明可逃避流行的Ad5免疫并诱导强大且保护性的抗原特异性细胞和体液免疫反应。对于严重免疫缺陷个体，由于存在不可控载体复制的风险，禁止使用复制型病毒载体。此外，对任何疫苗成分的严重过敏反应史是这两种平台的通用禁忌症。重要的是，病毒载体疫苗常引发的Th1偏倚免疫反应可能对难以产生足够体液免疫的免疫功能低下宿主特别有益。
4. 公共卫生与伦理考量（Public Health and Ethical Considerations）
除了个体层面保护外，对过敏和免疫功能障碍脆弱人群进行流感疫苗接种对群体免疫和公共卫生稳定有重要贡献。尽管这些群体并非一般人群中流感传播的主要驱动者，但他们表现出延长的病毒脱落、更高的病毒载量以及产生抗原变异株的更高风险，这可能维持传播链并威胁免疫功能正常个体。值得注意的是，无法产生足够疫苗反应的免疫功能受损个体严重依赖群体免疫获得间接保护，因此对合格脆弱人群进行普遍接种是保护社会中最免疫功能低下成员的基石。大流行期间，政治、经济和社会动态加剧了不同社会群体间的健康不平等。流感大流行放大了社会经济脆弱性与较差健康结局之间的关联。社会不平等在决定大流行期间疾病结果中的关键作用常被忽视，大流行中的社会不平等是全球性问题。流感疫苗接种覆盖率在人口和职业群体间存在广泛差异。这些差异体现在地理、种族、社会经济状况、年龄和职业等方面，甚至在医务人员中也观察到显著差异。促成因素包括知识或教育有限、对疫苗接种的消极态度或行为、疫苗犹豫和疲劳，以及接种服务获取受限。在疫苗短缺期间，对脆弱人群进行优先考虑引发了重要的伦理考量，必须以公正、有益和不伤害的核心原则为指导。世界卫生组织（WHO）鼓励各国根据其国情考虑每年为卫生工作者、慢性病患者、老年人、孕妇及其他高危人群接种季节性流感疫苗。这种优先排序的合理性在于这些人群严重发病和死亡风险显著更高，以及预防医疗系统超负荷的更大公共卫生效益。然而，在平衡不同脆弱亚群之间的竞争需求、确保跨社会经济和人口群体的公平可及性以及避免对免疫介导疾病个体的污名化或歧视方面，仍存在伦理挑战。透明、基于证据的分配政策，并向公众清晰传达，对于在短缺期间维持信任和确保公平分配至关重要。
5. 结论与展望（Conclusion and outlooks）
流感疫苗的应用，特别是在过敏或免疫失调人群中，涉及公众信任、临床实践和技术创新。尽管疫苗安全性取得显著进展且引入了新型平台，关键挑战依然存在。本节聚焦于不断演变的疫苗犹豫问题、个性化免疫策略的必要性、多种疫苗联合接种的后勤问题以及优化所有个体保护的有前景的未来研究方向。疫苗犹豫，即尽管疫苗可用但仍延迟或拒绝接种，仍然是全球主要健康威胁，并在后COVID-19时代加剧。对于流感疫苗，在具有过敏担忧的个体中，犹豫尤为突出，其驱动因素包括安全性担忧、错误信息和对制度的不信任。这些错误信息造成混淆，过度惊吓过敏或有不良事件史的个体，导致意图-行为差距，削弱群体免疫。解决这一问题需要多方面策略，包括来自医疗保健提供者和社区领袖的信任沟通、对抗错误信息以及减少疫苗接种的后勤障碍。个性化对于免疫衰老个体以及患有过敏或免疫介导疾病的个体至关重要。对于老年人，优先使用增强型疫苗配方以应对免疫功能下降。对于过敏个体，个性化涉及根据个体超敏反应史选择最安全的疫苗平台，同时采取临床策略确保安全及时接种。未来创新是克服当前局限和推进精准疫苗学的关键。一个主要焦点是识别可预测免疫反应质量的接种前免疫特征，这可为疫苗选择提供指导并优化保护。下一代佐剂和递送技术旨在精确调节免疫反应，增强体液和细胞免疫，这些进展对开发通用流感疫苗和保护免疫功能低下人群特别有前景。总之，在过敏和免疫学背景下，流感疫苗的未来处于公众信任、临床精确性和技术突破的交汇点。克服犹豫需要共情、基于证据的沟通和改善可及性。增强保护需要根据个体免疫状态量身定制的个性化策略。系统疫苗学和佐剂设计方面的技术进步有望开启更智能、更广泛保护性疫苗的新时代，以满足多样化全球人群的需求。
