综述：风湿性疾病中全身免疫-炎症指数（SII）的系统评价和荟萃分析

《Frontiers in Immunology》：A systematic review and meta-analysis of the systemic immune-inflammation index (SII) in rheumatic diseases

　　

背景：可及的反映免疫炎症活性的生物标志物可能支持风湿性疾病（RDs）的诊断和监测。研究人员进行了一项系统评价和荟萃分析，以研究全身免疫-炎症指数（SII），该指数源自标准全血细胞计数参数，计算公式为（中性粒细胞计数×血小板计数）/淋巴细胞计数，作为RDs中潜在的辅助生物标志物。方法：研究人员检索了PubMed、Web of Science和Scopus，从建库至2026年5月27日，检索研究RDs患者与健康对照者中SII的研究。使用Joanna Briggs Institute分析性研究关键评估清单评估偏倚风险，使用推荐、评估、发展和评价分级工作组系统评估证据确定性。结果：在52项研究（6,903名RDs患者，平均年龄47.9岁，55%女性，以及6,724名健康对照者，平均年龄44.6岁，45%女性）中，与对照组相比，RDs患者的SII值显著更高（标准化均数差，SMD=0.83，95%CI 0.69至0.97；p<0.001；I²=91.6%，p<0.001；证据确定性极低）。在荟萃回归分析中，未观察到效应量与年龄、男女比、发表年份、样本量、平均病程、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、活动期与缓解期患者比例或抗风湿药物使用之间的显著关联。在亚组分析中，在亚洲、非洲和欧洲进行的研究中，合并SMD具有统计学显著性，欧洲研究的异质性显著较低。在大多数RD类别中，合并SMD也具有统计学显著性，除了纤维肌痛（FM）和结缔组织病（CTD）。讨论：这些发现表明，RDs病例组的SII高于健康对照组，并支持进一步评估SII作为已建立的诊断标准、疾病活动度评分和血清学生物标志物的辅助指标。有必要在不同RD人群中进行大型、适当设计的前瞻性研究，以定义临床有用的阈值，并确定SII是否能改善诊断或预后性能。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/，标识符CRD420261409915。

**Introduction**：风湿性疾病（RDs）涵盖免疫介导的疾病谱，包括自身免疫性疾病（如类风湿关节炎（RA））、混合性自身免疫-自身炎症性疾病（如白塞病（BD））和自身炎症综合征（如家族性地中海热（FMF））。早期识别和治疗至关重要，因为持续性炎症可导致疼痛、器官受累、功能障碍、不可逆组织损伤、生活质量下降和医疗资源使用增加。然而，早期诊断困难，因为表现可能间歇性或非特异性，血清学可能阴性，影像学发现可能滞后于症状，非专科医生常在疾病特征完全显现前接诊患者。这激发了对廉价、可重复、广泛可用且可与临床发现联合解读的生物标志物的兴趣。常规评估依赖循环炎症生物标志物，如C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）和铁蛋白，但这些指标缺乏疾病特异性，且受感染、年龄、性别、肥胖、贫血、肝功能和药物暴露影响。因此，研究人员越来越多地检查血细胞衍生标志物，包括中性粒细胞、血小板和淋巴细胞计数及比值。其中，全身免疫-炎症指数（SII）计算公式为SII=（中性粒细胞计数×血小板计数）/淋巴细胞计数，已在癌症、心血管疾病、肝病和COVID-19中广泛研究。评估SII在RDs中的生物学原理基于其各细胞组分对免疫介导病理的贡献：中性粒细胞参与细胞因子释放、氧化反应、组织募集的抗原呈递和中性粒细胞胞外陷阱形成；血小板作为免疫效应细胞，与白细胞和内皮相互作用，释放细胞因子和微粒，促进血栓炎症通路；淋巴细胞计数反映适应性免疫激活、再分布、治疗效果或疾病相关淋巴细胞减少。通过整合这三种细胞类型，SII可能提供系统性免疫炎症失衡的综合指标，而非简单的急性期反应。一项早期系统评价和荟萃分析发现SII在免疫性疾病患者中高于健康对照，但此后RD特异性文献大幅增加，需要更新的疾病导向综合。

**Materials and methods**：研究人员系统检索PubMed、Web of Science和Scopus，从建库至2026年5月27日，使用SII术语（“SII” OR “systemic inflammatory index” OR “systemic immune-inflammation index”）结合RD术语。两位研究者独立筛选摘要和全文。纳入标准：（i）病例对照研究，调查RDs患者（按公认指南诊断）与健康对照的SII；（ii）成人参与者；（iii）英文全文。排除非病例对照研究、<18岁参与者、细胞或动物研究。提取发表年份、第一作者、国家、样本量、年龄、性别、疾病类型、CRP、ESR和抗风湿药物（DMARDs）使用。使用Joanna Briggs Institute（JBI）分析性研究关键评估清单评估偏倚风险。使用推荐、评估、发展和评价分级工作组系统评估证据确定性。统计分析：计算标准化均数差（SMD）和95%置信区间（CI）以评估SII差异。使用Q统计和I²评估异质性，采用随机效应模型。进行敏感性分析、发表偏倚检验（Begg和Egger检验，修剪与填充法）和单变量荟萃回归分析，考察效应量与年龄、性别比、发表年份、样本量、病程、CRP、ESR、活动期与缓解期患者比例、DMARD使用的关联。

**Results**：系统检索和纳入研究特征：最初识别661条记录，去除重复后筛选189篇，最终纳入52项研究（2020-2026年发表），包括55组比较，共6,903名RDs患者（平均年龄47.9岁，55%女性）和6,724名健康对照（平均年龄44.6岁，45%女性）。45项研究在亚洲，4项在非洲，3项在欧洲。疾病类型：RA（14组）、系统性红斑狼疮（SLE，9组）、强直性脊柱炎（AS，7组）、痛风（4组）、银屑病关节炎（PsA，3组）、ANCA相关血管炎（AAV，3组）、骨关节炎（OA，3组）、干燥综合征（SS，3组）、纤维肌痛（FM，3组）、白塞病（BD，2组）、系统性硬化症（SSc，2组）、结缔组织病（CTD，1组）、家族性地中海热（FMF，1组）。平均病程2.5-15.7年。偏倚风险：50项低，2项中等。

个体研究结果与综合：森林图显示SII在RDs患者中显著高于对照（SMD=0.83，95%CI 0.69至0.97，p<0.001），异质性高（I²=91.6%，p<0.001）。敏感性分析表明任意单项研究剔除后合并SMD未显著改变。

发表偏倚：Begg检验提示漏斗图不对称（p=0.004），Egger检验不显著（p=0.37）。修剪与填充法未填补缺失研究。排除三个高效应估计后，漏斗图不对称消失，合并效应仍显著（SMD=0.68，95%CI 0.58-0.79，p<0.001）。

荟萃回归和亚组分析：单变量荟萃回归未发现效应量与年龄、男女比、发表年份、样本量、病程、CRP、ESR、活动期比例、DMARD使用显著关联。亚组分析：亚洲、非洲、欧洲研究合并SMD均显著，欧洲研究异质性较低。按疾病类型，RA、SLE、AS、痛风、PsA、AAV、OA、SS、BD、SSc、FMF合并SMD显著，但FM和CTD不显著。SLE、BD、SSc研究几乎无异质性。

证据确定性：由于所有研究为观察性横断面设计，起始为低确定性，因高异质性和可疑发表偏倚各下调一级，因大效应量上调一级，最终评为极低确定性。

**Discussion**：荟萃分析显示RDs成人患者SII值平均高于健康对照，效应量大。结果支持SII作为候选辅助生物标志物，补充而非替代临床评估、自身抗体检测、影像学、CRP、ESR和验证的疾病活动度工具。效应量与年龄、性别比等无显著关联，提示SII可能捕捉与CRP和ESR部分重叠的炎症维度。方向与生物学机制一致：RDs涉及先天和适应性免疫、内皮激活；中性粒细胞、血小板增加，淋巴细胞减少。亚组分析显示SII在多数RDs中升高，但AAV和SS异质性大需谨慎，FM和CTD无显著结果。SII在癌症等疾病中已有研究，与其他炎症指数（如中性粒细胞-淋巴细胞比值、血小板-淋巴细胞比值）相比，SII结合三种细胞可能增加敏感性但降低特异性。本研究与前期免疫疾病荟萃分析不同，专注于RDs且大幅扩大文献，提供更精确估计。临床意义：全血细胞计数廉价且常规进行，SII可用于筛查、分诊和重复监测，尤其专科资源有限时。但SII不应作为独立诊断测试，需建立临床有用阈值、似然比、敏感性和特异性。研究优势包括注册方案、多数据库检索、广泛RDs、标准化偏倚评估。局限性包括高异质性、地域代表性不足（尤其欧洲和美洲）、缺乏前瞻性研究。未来研究应采用前瞻性、多中心、纵向设计，按诊断、活动度、器官受累等分层，评估SII变化与活动度评分的关联，并测试其在预测模型中的增量价值。现有证据表明SII在RDs患者中显著升高，但异质性高需谨慎解释，需进一步研究确定其临床效用。