《Frontiers in Immunology》：One-carbon metabolism in cancer immunity: T-cell fitness, epigenetic programming, and therapeutic opportunities
一碳代谢已成为肿瘤代谢适应与抗肿瘤免疫之间的关键界面。除其在核苷酸生物合成和氧化还原稳态中的经典作用外，这一代谢网络还调控甲基供体可用性、表观遗传程序化以及肿瘤微环境内免疫细胞状态转变。近期研究表明，肿瘤细胞可通过竞争性摄取蛋氨酸（methionine）而胜过T细胞，从而耗竭细胞内S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine, SAM），损害组蛋白甲基化，并驱动效应功能障碍或耗竭。与此同时，肿瘤内源性一碳代谢酶，如亚甲基四氢叶酸脱氢酶2（methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2, MTHFD2），可通过上调程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）及抑制先天免疫感知而主动促进免疫逃逸。丝氨酸相关通路还以情境依赖性方式进一步塑造免疫图景：依据细胞区室及代谢状态不同，该通路既可支持免疫抑制性细胞积聚，也可增强肿瘤免疫原性。重要的是，一碳代谢同时构成一种治疗机遇。包括蛋氨酸限制、甲酸盐（formate）补充、丝氨酸通路靶向以及甲基供体调节在内的策略，均已显示出增强抗肿瘤免疫并改善免疫检查点阻断疗效的潜力。然而，由于一碳代谢对肿瘤细胞与免疫细胞均属必需，有效干预将需要谨慎关注细胞类型特异性、代谢背景及治疗时序。在本综述中，研究人员讨论了一碳代谢如何支配T细胞适能性、表观遗传调控以及更广泛的肿瘤免疫生态系统，并重点概述了利用该通路开展癌症免疫治疗的新兴转化策略。
1 Introduction
引言部分指出，抗肿瘤免疫通常从免疫检查点、细胞因子网络以及免疫细胞亚群的丰度与空间分布来理解，但这些框架不足以解释为何肿瘤浸润淋巴细胞在表面呈“炎性”肿瘤中仍常发生功能失调。文章强调，癌症中的免疫失败本质上也是代谢问题。肿瘤微环境中，恶性细胞与免疫细胞在营养受限、氧化应激和代谢物积累条件下共存，特定营养物的可用性并非被动背景因素，而是决定免疫细胞状态、谱系稳定性与效应能力的主动变量。在多种与癌症免疫相关的代谢回路中，一碳代谢尤其关键，因为它位于生物合成、氧化还原控制和表观遗传调控的交汇点。文章将该网络界定为由丝氨酸-甘氨酸代谢、叶酸循环、蛋氨酸循环、SAM依赖性甲基化反应及可转移的一碳供体甲酸盐共同构成的互联体系。作者提出，研究应围绕三条主线展开：肿瘤细胞与免疫细胞之间的营养竞争、甲基供体依赖的表观遗传程序化以及情境特异性的治疗调控，从而将一碳代谢视为连接肿瘤进展与免疫应答的统一框架。
2 One-carbon metabolism as a determinant of t-cell fitness and immune cell fate
本节围绕一碳代谢如何决定T细胞适能性与免疫细胞命运展开。文章认为，T细胞活化会触发由静息态向高合成代谢状态的深度转变，这一过程依赖核苷酸生物合成、线粒体适应和炎症信号通路的通量提升，而一碳代谢恰可通过连接丝氨酸分解、叶酸介导的一碳转移、嘌呤合成及甲基生成来满足这些需求。因此，一碳代谢并非仅仅支持细胞生长，而是塑造活化T细胞行为和命运决定的核心节点。
2.1 MTHFD2 as a metabolic checkpoint in T cells
该小节指出，MTHFD2在活化T细胞中被诱导表达，并作为代谢检查点调控从头嘌呤合成以及与增殖和炎症细胞因子产生相关的信号过程。其作用不仅限于一般性的生物量扩增，更影响效应性T细胞与调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）之间的状态平衡。这说明一碳代谢直接参与谱系特异性免疫状态的规定：在效应T细胞中支持扩增与炎症能力，在Tregs中则有助于维持稳定的抑制程序。作者据此认为，一碳代谢应被理解为T细胞命运和免疫细胞专门化的中心决定因素。
2.2 Serine metabolism and the preservation of regulatory T-cell identity
该部分聚焦丝氨酸代谢对Tregs身份维持的作用。文章指出，Tregs并非天然稳定，其抑制性功能和叉头框蛋白P3（Forkhead box P3, FoxP3）表达需要代谢层面的持续维持。丝氨酸既参与谷胱甘肽（glutathione）合成，也进入一碳代谢，因此其胞内处理方式的改变可影响氧化还原稳态、合成代谢通量和转录稳定性。文中总结的研究表明，谷胱甘肽对Tregs中的丝氨酸代谢具有限制作用；若这一控制丧失，则会出现雷帕霉素靶蛋白复合体（mechanistic target of rapamycin, mTOR）异常激活、增殖增强及FoxP3表达下降。限制丝氨酸可用性可在此背景下恢复抑制能力，提示Treg身份依赖的不是最大化营养利用，而是受控的代谢克制。
2.3 Formate availability and CD8+ T-cell metabolic resilience
该小节提出，一碳单位不仅是细胞内由丝氨酸生成的中间体，也可作为环境限制因素影响T细胞表现。对于持续抗原暴露和营养匮乏条件下的CD8+ T细胞而言，一碳供应不足可能是限制完全功能恢复的重要障碍。文章概述的研究显示，抗原刺激的T细胞中一碳代谢增强，而补充甲酸盐可改善肿瘤内CD8+ T细胞适能性，并提高抗程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1, PD-1）阻断的抗肿瘤效果。进一步研究还提示，运动可刺激微生物群一碳代谢并增加甲酸盐生成，进而增强CD8+ T细胞抗肿瘤免疫和免疫治疗疗效。作者据此提出，一碳代谢既是细胞内在通路，也是受宿主行为与微生物来源代谢物影响的系统性免疫代谢轴。
3 Nutrient competition in the tumor microenvironment: methionine restriction as a driver of T-cell dysfunction
本节讨论肿瘤微环境中的营养竞争，重点强调蛋氨酸限制如何驱动T细胞功能障碍。文章指出，蛋氨酸不仅用于蛋白质合成，也是SAM前体，因此直接影响DNA、RNA与组蛋白甲基化。肿瘤中的蛋氨酸耗竭不仅妨碍生长，更可破坏维持T细胞活化与效应功能的表观遗传机制。
3.1 Tumor cells outcompete T cells for methionine
该部分指出，肿瘤细胞可通过高表达转运蛋白溶质载体家族43成员2（solute carrier family 43 member 2, SLC43A2）优先摄取胞外蛋氨酸，从而降低邻近CD8+ T细胞内蛋氨酸和SAM水平。其后果是CD8+ T细胞组蛋白甲基化下降，效应程序转录支持受损，干扰素-γ（interferon-γ, IFN-γ）分泌减少。作者强调，这一机制表明免疫失败不能仅从抑制性受体或抑制性细胞因子理解，还必须从代谢物获取不均等这一生态学角度解释。一碳代谢因此不再只是肿瘤内在的生物合成程序，而是肿瘤细胞与免疫细胞争夺的共享资源。
3.2 Methionine metabolism and T-cell exhaustion in cancer
该小节进一步指出，持续性蛋氨酸限制不仅降低效应输出，还可将T细胞主动推向功能障碍和耗竭状态。文章援引肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）研究，认为肿瘤蛋氨酸代谢重编程与T细胞耗竭和临床结局相关；此外，癌细胞对蛋氨酸的消耗可促使CD4+ T细胞逐步形成耗竭表型。其机制包括组蛋白H3第79位赖氨酸二甲基化（H3K79me2）降低、AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK）下调以及PD-1表达上升。这说明蛋氨酸竞争不仅影响CD8+细胞毒性淋巴细胞，也会在代谢层面重塑CD4+ T细胞状态。
3.3 Epigenetic consequences of methionine restriction in T cells
该部分强调蛋氨酸限制的深层后果在于其表观遗传效应。由于蛋氨酸循环生成SAM，后者支持DNA和组蛋白甲基转移反应，因此蛋氨酸可用性下降会迅速削弱T细胞的表观遗传支持系统。文中总结认为，肿瘤驱动的蛋氨酸隔离会通过削弱甲基供体池、降低组蛋白甲基化而损伤效应基因表达，并将暂时性代谢应激转化为持久性T细胞功能障碍。因此，蛋氨酸匮乏应被视为一种表观遗传应激信号，而不仅是单纯营养缺乏。
4 Tumor-intrinsic one-carbon metabolism actively drives immune escape
本节从肿瘤内在机制出发，论述一碳代谢如何主动塑造免疫逃逸，而不仅是通过营养竞争间接抑制免疫。作者提出，一碳代谢酶除支持增殖外，还可直接参与免疫检查点调控与免疫感知通路。
4.1 Folate cycle enzymes as immune escape regulators
该小节指出，叶酸循环酶MTHFD2可通过上调PD-L1促进癌症免疫逃逸。这一发现表明，一碳代谢不仅支撑肿瘤生长，还可位于经典免疫抑制通路上游，直接塑造肿瘤的免疫逃逸表型。由此，一碳代谢酶应被重新理解为免疫调节信号网络中的上游节点，而非单纯的代谢执行元件。
4.2 De novo serine synthesis and immune responsiveness
此处讨论从头丝氨酸合成在肿瘤免疫反应性中的作用。文章指出，关键酶磷酸丝氨酸磷酸酶（phosphoserine phosphatase, PSPH）下调可改善肿瘤免疫环境并增强免疫检查点阻断反应，提示活跃的丝氨酸合成有助于形成免疫抑制或免疫冷肿瘤状态。另一方面，肿瘤细胞丝氨酸耗竭可激活环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激因子（cyclic GMP-AMP synthase-stimulator of interferon genes, cGAS-STING）信号并促进抗肿瘤免疫，说明丝氨酸代谢还决定肿瘤细胞的先天免疫可见性。
4.3 Serine abundance versus serine deprivation: a context-dependent axis of tumor immunogenicity
该小节强调丝氨酸代谢具有双向且情境依赖的免疫学效应。丝氨酸富集的肿瘤可通过鞘氨醇胺（sphinganine）介导的c-Fos调控促进Tregs积聚，塑造免疫抑制性生态位；而肿瘤细胞丝氨酸剥夺则可增强cGAS-STING信号，提高免疫原性。作者认为，这两类效应并不矛盾，而是取决于受影响的细胞类型、扰动强度及下游信号通路，因而丝氨酸代谢不能被简单归类为免疫抑制或免疫刺激轴。
5 Epigenetic programming as the bridge between one-carbon metabolism and cancer immunity
本节将表观遗传程序化界定为一碳代谢与癌症免疫之间的关键桥梁。核心观点是：一碳代谢通过蛋氨酸循环生成SAM，将营养状态直接转化为DNA、RNA、组蛋白和蛋白质甲基化能力，从而决定免疫状态稳定性与肿瘤免疫可见性。
5.1 One-carbon metabolism supplies methyl groups for immune-state control
作者指出，在肿瘤微环境长期营养应激下，蛋氨酸受限会使SAM生成下降，进而削弱维持T细胞活化、效应功能和谱系稳定性所需的甲基化支持。由此，一碳代谢不仅影响短期代谢适能，也可通过染色质可及性和转录程序重塑，赋予细胞持久的免疫表型。文章将这一原则概括为：一碳代谢通过控制甲基供体能力，将外源营养可用性转译为免疫状态稳定性。
5.2 Epigenetic control of immune checkpoints and innate sensing
该部分进一步说明，一碳代谢依赖的表观遗传调控不仅作用于T细胞状态，也支配肿瘤细胞中的免疫逃逸装置。文中归纳认为，MTHFD2可促进PD-L1上调，而蛋氨酸缺乏可通过阻止组蛋白甲基转移酶SUV39H1介导的环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase, cGAS）甲基化来增强其活性；此外，丝氨酸耗竭同样能激活cGAS-STING信号。作者借此提出，一碳代谢将代谢通量置于免疫检查点调节和先天免疫感知上游，使肿瘤在“免疫沉默”与“免疫可见”之间发生可调控转换。
6 Beyond T Cells: one-carbon metabolism reshapes the broader tumor immune ecosystem
本节将视野从T细胞拓展至更广泛的肿瘤免疫生态系统。作者认为，一碳代谢通过塑造选择性营养景观，不仅使效应细胞受限，也可促进抑制性细胞群扩增，并影响髓系细胞命运。
6.1 Serine-rich tumors promote Treg accumulation
该小节指出，丝氨酸富集的肿瘤环境可促进FoxP3
+ Tregs积聚。由此，丝氨酸不再只是支持肿瘤细胞增殖的底物，而成为决定肿瘤微环境细胞组成的生态因子。文章强调，免疫抑制并非仅由效应细胞“饥饿”造成，也可由对抑制性细胞群的正向选择所驱动。
6.2 PHGDH and macrophage polarization
作者进一步讨论丝氨酸合成相关酶3-磷酸甘油酸脱氢酶（phosphoglycerate dehydrogenase, PHGDH）在巨噬细胞极化中的作用。相关研究表明，核内PHGDH可通过转录抑制谷氨酸脱氢酶1（glutamate dehydrogenase 1, GLUD1）和谷氨酰胺酶2（glutaminase 2, GLS2）影响乳腺癌中的巨噬细胞极化。该发现提示，经典代谢酶还可通过非经典的转录调控方式介入髓系细胞命运决定，从而扩展了一碳相关代谢程序在免疫重塑中的作用范围。
6.3 From immune-cell intrinsic metabolism to metabolic ecosystem remodeling
该小节对前述证据进行整合，提出一碳代谢在肿瘤微环境中构成分布式调控网络，而非孤立的细胞内通路。其可同时作用于肿瘤细胞、CD8+ T细胞、CD4+ T细胞、Tregs及巨噬细胞，决定哪些免疫细胞具备竞争优势、哪些细胞群在肿瘤内占据主导。因此，理解一碳代谢的真正生物学意义，必须从跨细胞区室的生态系统层面展开。
7 Therapeutic opportunities: targeting or supporting one-carbon metabolism to improve antitumor immunity
本节系统总结一碳代谢作为治疗靶点或免疫支持途径的转化前景。作者总体认为，策略设计不能简单采用“抑制代谢”或“补充营养”的单向逻辑，而应根据细胞类型、局部代谢限制和治疗时序进行分层。
7.1 Methionine restriction as an immunomodulatory strategy
该小节指出，蛋氨酸导向干预具有高度吸引力，因为其位于营养可用性、甲基供体生成和免疫状态调控的交汇点。蛋氨酸限制可通过解除cGAS甲基化抑制而增强先天免疫感知，但另一方面，L-蛋氨酸补充在特定背景下也可增强CD8+ T细胞介导的肿瘤杀伤。文章据此强调，蛋氨酸干预的效果高度依赖情境，关键不在于一概限制或补充，而在于识别究竟是肿瘤免疫逃逸、肿瘤生长还是免疫细胞代谢能力构成主要瓶颈。
7.2 Supporting T-cell one-carbon fitness: formate and related strategies
该部分提出，与抑制肿瘤代谢相对应的另一方向是主动支持免疫细胞一碳适能性。甲酸盐作为可转移一碳单位，可用于增强CD8+ T细胞的代谢韧性并提高PD-1阻断疗效。作者认为，这类策略在已存在但代谢受限的T细胞群体中尤具潜力，但其临床转化需要明确哪一细胞区室存在功能性一碳不足，并避免同时增强肿瘤代谢适应。
7.3 Targeting serine biosynthesis and folate-cycle enzymes
该小节认为，从头丝氨酸合成和叶酸循环酶是具有药理可及性的治疗节点。PSPH下调可改善肿瘤免疫环境，而MTHFD2抑制理论上既可抑制肿瘤生长，又可减弱PD-L1介导的免疫逃逸。然而，由于MTHFD2同时是T细胞代谢检查点，这些靶点的开发必须依赖选择性递送、剂量优化和时序控制，以在抑制肿瘤与保全免疫功能之间取得治疗窗口。
7.4 SAM and methyl-donor-based interventions
本节讨论直接调控SAM及甲基供体可用性的治疗方案。相关研究提示，SAM补充可抑制黑色素瘤发生，并与免疫检查点抑制协同增强抗癌效应。结合蛋氨酸补充改善CD8+ T细胞杀伤的观察，作者认为甲基供体导向策略在某些情境下可能增强免疫能力或提高免疫治疗获益，但其关键作用位点究竟偏向肿瘤细胞表观遗传程序还是免疫细胞适能，仍需进一步厘清。
7.5 Future translational directions: host metabolism, microbiota, and personalized immunometabolic therapy
该小节提出未来转化方向应从肿瘤局部靶向扩展到宿主系统层面，包括饮食、运动、微生物群以及全身代谢状态。一碳代谢受这些因素显著影响，因此个体化免疫代谢治疗应结合肿瘤代谢依赖、免疫细胞一碳应激、局部营养可用性与系统性代谢物供给等生物标志物，选择限制、补充或微生物群调节等不同策略，并与免疫检查点阻断合理联合。
8 Challenges and open questions
本节概述该领域的关键未决问题。首先，一碳代谢干预之所以呈现情境依赖性，是因为相同代谢物和酶在肿瘤细胞与免疫细胞中承担不同功能，且系统性营养丰度并不等同于肿瘤局部可及性，干预时机亦会显著改变结局。其次，如何在不损害免疫细胞适能性的前提下靶向肿瘤一碳代谢，是转化设计的核心难题，MTHFD2即为典型案例。最后，文章提出应将一碳代谢作为免疫治疗的调节层而非独立疗法，通过患者分层、代谢生物标志物识别以及与检查点阻断、饮食调节和微生物群干预的整合，推动精准免疫代谢治疗的发展。
9 Conclusion
结论部分指出，一碳代谢已从边缘性生物合成通路上升为癌症免疫的中心调控框架。其通过营养竞争、代谢检查点、甲基供体依赖的表观遗传程序、PD-L1与cGAS-STING等免疫逃逸装置，以及对Tregs和巨噬细胞等更广泛免疫生态的重塑，共同决定抗肿瘤免疫成败。文章同时强调，蛋氨酸限制、甲酸盐补充、丝氨酸通路靶向、甲基供体调节及微生物群相关干预均展现出治疗前景，但未来成功的关键在于细胞类型特异性、营养背景和治疗时序的精准把握。总体而言，研究将一碳代谢定位为肿瘤与免疫细胞竞争、适应和通讯的调控框架，未来目标不是单纯抑制代谢或补给免疫，而是有选择地重编程一碳代谢景观，以实现持久抗肿瘤免疫控制。
