《Frontiers in Immunology》：Clinical and PET/CT metabolic imaging characteristics across the evolving spectrum of visceral leishmaniasis and associated hemophagocytic lymphohistiocytosis
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目的：阐明内脏利什曼病(VL)及其相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)谱系中的临床与正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)代谢成像特征，并开发一种简易风险评分用于识别发生内脏利什曼病相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(VL-HLH)风险的患者。
目的：阐明内脏利什曼病(VL)及其相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)谱系中的临床与正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)代谢成像特征，并开发一种简易风险评分用于识别发生内脏利什曼病相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(VL-HLH)风险的患者。方法：此项回顾性研究纳入21例VL患者，分为三组：单纯内脏利什曼病组(VL-only, n=7)、VL-HLH组(n=8)及临床不确定的灰区组(Grey Zone group, n=6)。比较各组临床与实验室参数。对9例接受PET/CT的患者分析代谢模式及脾脏最大标准化摄取值(SUVmax)与血清学标志物间的相关性。基于显著指标构建简易风险评分并在各组进行评估。结果：三组间年龄、性别及主要症状无差异。与VL-only组相比，VL-HLH组炎症标志物C反应蛋白水平显著升高，脾厚度更大(P<0.05)。相关性分析揭示以“炎症-凝血-组织损伤”为中心的多指标相互作用网络。PET/CT确定脾脏(9/9, 100%)与骨髓(7/9, 77.8%)为主要代谢靶器官；脾脏SUVmax与D-二聚体(r=0.82, p<0.01)及铁蛋白(r=0.69, p<0.05)呈强正相关。基于C反应蛋白与脾厚度的简易风险分层工具(0–2分)显示明确的区分趋势：VL-only组集中于0分(85.7%)，VL-HLH组分布于1–2分。Jonckheere-Terpstra趋势检验证实评分随疾病严重程度增加(从VL-only至Grey Zone至VL-HLH)呈统计学显著上升趋势(P=0.002)。结论：本研究揭示了VL中系统性“炎症-凝血-组织损伤”网络，脾脏为其核心代谢靶器官。提出的基于C反应蛋白与脾厚度的简易分层工具可作为临床风险预警的实用手段。
该研究论文发表在《Frontiers in Immunology》，探讨的是内脏利什曼病（Visceral leishmaniasis, VL，又称黑热病）进展至噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（Hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH）这一致命并发症过程中的临床与代谢成像特征。目前诊断内脏利什曼病相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（VL-HLH）主要依赖HLH-2004标准，但该标准所需的sCD25、NK细胞活性等核心实验室参数在基层医疗机构常不可及，导致诊断延迟。同时，VL本身的强烈炎症反应可产生与HLH重叠的临床表现（如脾肿大、高铁蛋白血症），导致大量患者落入仅满足3–4项标准的“灰区”，临床诊断存在高度不确定性，甚至可能导致误诊为“原发性”HLH而错误给予免疫抑制治疗。因此，系统阐明从单纯VL到VL-HLH的疾病连续体特征，探索不依赖复杂功能检测的简易可靠指标用于早期风险分层具有重要临床意义。此外，PET/CT在VL及其相关HLH中的系统性特征尚不明晰，研究人员旨在通过初步探索分析填补这一空白。
研究人员开展了一项单中心、回顾性、观察性研究，样本队列来源于2022年8月至2025年7月在山西白求恩医院住院的21例成年VL患者，依据HLH-2004诊断标准及病历可用数据分为VL-only组（n=7）、VL-HLH组（n=8）及灰区组（n=6）。研究收集了人口统计学、临床症状、实验室参数（血常规、C反应蛋白(CRP)、铁蛋白、凝血谱等）、超声测量（脾厚度等）及9例患者的PET/CT代谢参数（脾脏、肝脏、骨髓的最大标准化摄取值(SUVmax)）。统计分析采用Kruskal-Wallis检验、Fisher确切概率法、Spearman相关性分析、受试者工作特征(ROC)曲线、无监督k-means聚类、变量消除分析、留一法交叉验证(LOOCV)及Jonckheere-Terpstra趋势检验。
3 Results
3.1 Baseline characteristics of the study population
研究人员比较了三组患者的基线特征，发现三组在年龄、性别、主要症状（发热、出血、皮疹）及最高体温方面无显著差异。血液学参数中，VL-HLH组白细胞计数呈最低趋势（P=0.051），血小板计数和血红蛋白亦呈下降趋势但无统计学意义。系统性炎症标志物C反应蛋白（CRP）在三组间分布有显著差异（P=0.028），VL-HLH组显著高于VL-only组。凝血功能指标凝血酶原时间(PT)和D-二聚体在各组间亦有显著差异（P=0.041和P=0.048），VL-HLH组和灰区组高于VL-only组但两两比较未达统计学意义。超声测量显示组间脾厚度存在显著差异（P=0.040），VL-HLH组显著大于VL-only组。其余指标如血清铁蛋白、肝肾功能等在组间无显著差异。
3.2 Correlation analysis of key clinical indicators
研究人员通过Spearman相关性分析评估关键指标间的协同变化，识别出8个强正相关（r > 0.5），依次为D-二聚体与乳酸脱氢酶(LDH)（r=0.74）、白细胞计数(WBC)与血红蛋白(HGB)（r=0.68）、铁蛋白与D-二聚体（r=0.63）、甘油三酯(TG)与LDH（r=0.63）、PT与D-二聚体（r=0.60）、LDH与PT（r=0.58）、铁蛋白与LDH（r=0.57）、铁蛋白与HGB（r=0.53）；以及1个强负相关即年龄与LDH（r=-0.54）。这些关联描绘了VL背景下炎症、凝血、组织损伤、代谢及造血系统间复杂的相互作用网络。
3.3 Analysis of PET/CT metabolic imaging features
研究人员分析9例患者的PET/CT数据，发现脾脏是所有组中唯一100%受累的器官（9/9），骨髓受累为7/9（77.8%）。VL-HLH代表病例表现为显著脾肿大伴强烈高代谢（SUVmax=9.59）及骨髓代谢弥漫性增高；VL-only病例代谢升高主要累及脾脏（SUVmax=4.65）和肝脏（SUVmax=5.04），无明确骨髓受累。脾脏代谢活性（SUVmax）与反映凝血功能的D-二聚体（r=0.82, p<0.01）及反映铁代谢与急性期反应的铁蛋白（r=0.69, p<0.05）呈显著正相关，与PT、CRP、LDH亦呈较高但无统计学显著性的正相关趋势。
3.4 Development of a simple risk-stratification tool
基于基线特征中有显著差异的CRP和脾厚度，研究人员构建了0–2分简易风险分层工具（CRP > 80 mg/L计1分，脾厚度 > 6.5 cm计1分）。ROC分析显示CRP和脾厚度的曲线下面积(AUC)分别为0.911和0.875。无监督k-means聚类使用包括CRP和脾厚度在内的9个显著变量实现了VL-only与VL-HLH的100%完全分离。留一法交叉验证准确率为93.3%。评分分布显示VL-only组85.7%为0分，VL-HLH组全部为1–2分，灰区组均匀分布。Jonckheere-Terpstra检验证实评分随疾病严重程度增加呈显著上升趋势（P=0.002）。
Discussion and Conclusion
讨论部分指出，VL向HLH进展的临床表型并非经典诊断标准的全盘复现，而是以显著脾肿大伴随系统性炎症和凝血病为特征的独特病理生理模式。研究发现传统HLH-2004核心参数中铁蛋白和纤维蛋白原(FIB)在三组间无显著差异，铁蛋白因VL本身炎症驱动升高而区分度受限，FIB则可能处于消耗与IL-6介导的肝脏代偿合成动态平衡中。相关性分析支持的“炎症-凝血-组织损伤”网络提示感染巨噬细胞可能是连接炎症与凝血的中心枢纽。PET/CT将全身紊乱定位于脾脏这一核心靶器官，脾SUVmax与D-二聚体和铁蛋白的强正相关支持脾脏内活化巨噬细胞的代谢重编程可能参与调控系统性炎症-凝血网络，脾脏是驱动恶性循环的功能枢纽。基于CRP和脾厚度的工具优势在于临床可及性强，依赖常规检验和床旁影像即可实现早期风险分层。研究人员也承认单中心回顾性样本量小（n=21）、缺乏纯HLH对照组、PET/CT亚组小（n=9）及部分关键免疫学检测缺失等局限。
结论部分翻译：本研究揭示了VL中系统性“炎症-凝血-组织损伤”网络，脾脏为其核心代谢靶器官。提出的基于C反应蛋白与脾厚度的简易分层工具可作为临床风险预警的实用手段。
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