《Frontiers in Immunology》：Predictors for the severity of acute aquaporin-4 immunoglobulin G-seropositive neuromyelitis optica spectrum disorders: a prospective cohort study
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目的：本研究旨在探讨急性水通道蛋白-4免疫球蛋白G（AQP4-IgG）血清阳性视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）患者疾病严重程度的危险因素。方法：这项前瞻性队列研究纳入了2022年4月至2025年6月期间来自广东省中医院神经内科的103例血清水通道蛋白-4免疫
目的：本研究旨在探讨急性水通道蛋白-4免疫球蛋白G（AQP4-IgG）血清阳性视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）患者疾病严重程度的危险因素。方法：这项前瞻性队列研究纳入了2022年4月至2025年6月期间来自广东省中医院神经内科的103例血清水通道蛋白-4免疫球蛋白G（AQP4-IgG）阳性的NMOSD患者，其中60例处于急性期，43例处于缓解期。此外，还纳入了25例年龄和性别匹配的健康对照（HCs）。评估了所有参与者的临床特征，并采集血样进行实验室检测。采用扩展残疾状态量表（EDSS）评分评估疾病严重程度。以EDSS≥4定义为严重残疾，进行受试者工作特征（ROC）曲线分析。结果：本队列研究显示，急性期患者、缓解期患者和HCs之间的白细胞（WBC）计数、中性粒细胞（NEUT）计数、中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）、单核细胞-淋巴细胞比率（MLR）、全身免疫炎症指数（SII）、全身炎症反应指数（SIRI）以及血清补体水平存在显著差异（P＜0.05）。多变量回归分析表明，年龄（p=0.01；OR=0.06；95% CI=0.02–0.11）、NLR（p=0.018；OR=0.24；95% CI=0.05–0.44）和补体3（C3）（p<0.001；OR=7.24；95% CI=3.77–10.72）是预测急性期残疾严重程度（以EDSS评分评估）的独立且显著的危險因素。进一步的ROC曲线分析显示，C3具有强大的预测性能（AUC=0.84），在最佳截断值下具有高灵敏度和特异性。NLR的总体区分能力有限（AUC=0.62），但特异性高，提示其可能作为“纳入”标志物。年龄表现出中等预测价值（AUC=0.64），最佳截断值为45.5岁。结论：发病年龄较大、NLR较高以及血清C3水平升高可能预示AQP4-IgG阳性NMOSD患者在急性期出现更严重的残疾。早期识别这些预测指标有助于指导初始治疗决策。
论文解读
**研究背景与问题**
视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种自身免疫介导的中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘疾病，主要累及视神经、脊髓和部分脑区。特异性自身抗体水通道蛋白-4免疫球蛋白G（AQP4-IgG）的发现使NMOSD得以精确诊断，并阐明其与多发性硬化（MS）不同的发病机制：AQP4-IgG与星形胶质细胞上的AQP4结合，触发补体激活，并招募粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞，导致星形胶质细胞损伤、少突胶质细胞损伤、脱髓鞘和神经元死亡。然而，约20%-30%的NMOSD患者为AQP4-IgG血清阴性，关于血清阳性和阴性形式是否属于同一疾病谱仍存在争议。尽管血清学检测和靶向治疗取得进展，NMOSD仍是一种高度致残性疾病，相当比例患者在急性发作后遗留永久性视觉、运动或感觉缺陷。急性期尤为关键，早期积极干预对减轻长期残疾至关重要，但识别急性发作时发生严重残疾的高风险患者仍具挑战。因此，迫切需要寻找临床可行且经济高效的残疾进展预测指标，以便整合到常规实践中。已有研究关注人口学、临床和免疫学因素，如发病年龄、种族、发作表型等，但炎症性生物标志物如中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）、血小板-淋巴细胞比率（PLR）、单核细胞-淋巴细胞比率（MLR）、全身炎症反应指数（SIRI）和全身免疫炎症指数（SII）在急性期严重程度中的预测作用尚不明确。此外，补体激活在AQP4-IgG阳性NMOSD发病机制中起关键作用，补体3（C3）和补体4（C4）的参与已被证实，但其在预测急性期严重程度中的潜在作用仍需进一步研究。本研究旨在确定AQP4-IgG阳性NMOSD患者急性期残疾的临床和实验室预测因素。
**研究内容与结论**
研究人员在2022年4月至2025年6月期间从广东省中医院神经内科前瞻性招募NMOSD患者，依据2015年国际NMO诊断小组（IPND）标准确诊。最终纳入103例符合标准的AQP4-IgG阳性NMOSD患者（急性期60例，缓解期43例）和25例年龄性别匹配的健康对照（HCs）。排除标准包括住院前两周有感染史、AQP4-IgG血清阴性或未检测、合并恶性肿瘤、类风湿性关节炎或其他需要持续免疫抑制治疗的疾病、既往使用补体抑制剂或反复住院者。所有参与者均签署知情同意书，研究获伦理委员会批准。采集空腹血样（治疗前），检测血液学指标包括白细胞（WBC）计数、中性粒细胞（NEUT）计数、NLR、PLR、MLR、SII、SIRI、白细胞介素-6（IL-6）、25-羟基维生素D（25(OH)D）、补体C3、C4、免疫球蛋白（Ig）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链（NfL）。采用扩展残疾状态量表（EDSS）评分由两名认证神经科医师评估残疾程度。主要技术方法包括：多变量线性回归分析识别独立预测因素；受试者工作特征（ROC）曲线分析评估各指标预测严重残疾（EDSS≥4）的性能，通过最大约登指数确定最佳截断值。统计使用R 4.3.3软件，P<0.05为显著。
**研究结果**
**3.1 人口学和临床特征**
比较急性期、缓解期和HCs三组，发现年龄、EDSS评分、WBC计数、NEUT计数、NLR、MLR、SII、SIRI、IgA、IgG和C4水平存在显著差异（P<0.05）。事后分析显示：缓解期患者年龄普遍大于急性期；急性期和缓解期患者的WBC、NEUT、NLR、MLR、SII和SIRI均显著高于HCs，而血清C4水平更低（P<0.05）；急性期患者的NLR、SII、IgA、IgG水平显著高于缓解期（P<0.05）。
**3.2 单变量线性回归分析**
在急性期患者中，单变量分析显示年龄（β=0.07，P=0.012）、NLR（β=0.28，P=0.016）、SII（β=0.01，P=0.025）、SIRI（β=0.35，P=0.025）、IL-6（β=0.06，P=0.033）、C3（β=8.03，P<0.001）和受累脊髓节段数（β=0.16，P=0.004）与EDSS评分显著正相关。
**3.3 多变量线性回归分析**
纳入单变量分析中P<0.05的变量后，多变量模型显示年龄（β=0.06，P=0.010）、NLR（β=0.24，P=0.018）和C3（β=7.24，P<0.001）仍与残疾严重程度显著独立相关。受累脊髓节段数未保持显著性（β=0.10，P=0.091）。
**3.4 ROC曲线分析预测严重残疾**
以EDSS≥4定义为严重残疾，ROC分析显示：C3的预测性能最强（AUC=0.84），最佳截断值1.025，灵敏度0.90，特异性0.71；NLR的AUC=0.62，最佳截断值5.449，灵敏度低（0.33）但特异性极高（0.97），提示其作为“纳入”标志物；年龄AUC=0.64，最佳截断值45.5岁，灵敏度0.67，特异性0.64。
**讨论总结**
本研究探讨多种因素对急性期AQP4-IgG阳性NMOSD患者残疾严重程度（EDSS评分）的影响，发现发病年龄、NLR和C3水平是独立且显著的预测因素。年龄较大是风险因素，但预测性能中等（AUC=0.64），45.5岁为截断值，与既往多中心研究一致，可能因衰老导致CNS再生能力下降和免疫衰老加剧组织损伤。NLR在急性期升高，多变量后仍显著，但整体区分能力有限（AUC=0.62），其极高特异性（0.97）提示升高强烈提示严重疾病，与MS和MOGAD相关研究一致，但在NMOSD中既往结论不一，本研究聚焦急性期并发现其独立预测价值。C3作为补体级联核心成分，预测能力最强（AUC=0.84），高灵敏度（0.90）使其成为早期识别高残疾风险患者的有效指标，与NMOSD病理机制（补体依赖性细胞毒作用）高度一致，支持补体抑制治疗策略。既往发作次数与EDSS无显著关联，提示当前发作严重程度更多由急性期活动因素决定。从临床角度，C3升高可识别需要积极干预的高危患者，NLR显著升高可增强严重疾病的可能性，年龄进一步细化风险分层。局限性：单中心研究限制普适性，未评估长期预后，需多中心研究和随访验证。
**结论翻译**
本研究指出，发病年龄较大、NLR较高以及血清C3水平升高可能预示AQP4-IgG阳性NMOSD患者在急性期出现更严重的残疾。早期识别这些预测指标有助于指导初始治疗决策。
