综述：导航肠道-代谢物-免疫轴：增强免疫检查点抑制剂的疗效并减轻毒性

《Frontiers in Immunology》：Navigating the gut–metabolite–immune axis: enhancing efficacy and mitigating toxicity of immune checkpoint inhibitors

　　

免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断抑制性通路，特别是程序性细胞死亡蛋白-1/程序性死亡配体-1（PD-1/PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）通路，从而重振宿主抗肿瘤免疫，彻底改变了肿瘤学格局。尽管这些药物已成为多种恶性肿瘤的一线标准治疗，但其临床效用仍然有限。患者间治疗异质性与肠道微生物组的组成和功能能力密切相关。潜在机制涉及微生物群与宿主免疫系统之间的复杂对话，其中微生物代谢产物作为重塑肿瘤微环境的关键介质。尽管有这些见解，但由于研究队列和样本处理方法的异质性，该领域的进展仍然受限，阻碍了可重复的个体化预测模型和临床干预策略的建立。因此，迫切需要系统性地描绘微生物组-代谢物-免疫轴，以优化ICI疗效和系统性毒性之间的平衡。通过综合最新证据，本综述旨在强调特定分类群（包括Bacteroides、Bifidobacterium和Akkermansia muciniphila）在ICI疗效中的关键作用。这些微生物及其代谢副产物通过增强树突状细胞交叉呈递和促进CD8⁺ T细胞浸润来增强治疗反应，通常通过激活环状GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）或含核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2（NOD2）信号通路。此外，这些微生物成分表现出保护心脏和结肠免受炎症和屏障破坏的能力，从而减轻免疫相关不良事件（irAEs）。尽管粪便微生物群移植（FMT）、补充新一代封装益生菌、后生元或膳食纤维等干预措施的可行性和安全性已在临床前和I期试验中得到证实，但仍有重大障碍。未来的进展需要大规模、多中心、标准化、纵向研究，整合宏基因组学和代谢组学，以构建稳健的跨癌症和跨人群预测模型。如此严格的验证将能够开发精确的微生物干预措施，最大化治疗获益，同时最小化不良反应的发生率。

论文主体部分总结如下：

**1 引言**

免疫检查点抑制剂（ICIs）通过靶向程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）、程序性死亡配体-1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）彻底改变了肿瘤治疗格局。自2011年抗CTLA-4抗体ipilimumab获批用于晚期黑色素瘤以来，以nivolumab和atezolizumab为代表的PD-1/PD-L1抑制剂相继问世，成为非小细胞肺癌（NSCLC）、晚期黑色素瘤和铂难治性尿路上皮癌等多种恶性肿瘤的一线标准治疗。然而，仅部分患者获得持久获益，该异质性源于肿瘤微环境（TME）与宿主免疫状态的复杂相互作用，相关生物标志物包括肿瘤PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）和干扰素-γ（IFN-γ）信号通路活性。近年来，肠道微生物组及其代谢产物被确认为免疫功能的系统性调节因子。临床前证据表明，肠道微生物组影响肿瘤免疫治疗疗效，粪便微生物群移植（FMT）可增强免疫细胞浸润。微生物代谢产物如丁酸（肠道细菌产生的短链脂肪酸，SCFA）可调节CD8⁺ T细胞功能。因此，系统表征肠道微生物组、代谢组与ICI疗效之间的互作是肿瘤免疫学的关键前沿。本综述旨在综合当前关于肠道微生物群和微生物衍生代谢物调控ICI疗效及免疫相关不良事件（irAEs）的机制证据，并评估新兴微生物组靶向干预措施。

**2 方法**

研究人员在PubMed/MEDLINE、Web of Science Core Collection和Embase中进行了从建库至2026年5月1日的全面文献检索。检索策略结合三个概念领域：（1）肠道微生物群及特定菌属（Akkermansia、Bacteroides、Bifidobacterium、Faecalibacterium、Lactobacillus、Enterococcus）、微生物组靶向干预（FMT、益生菌、益生元、后生元、膳食纤维）、微生物代谢产物（SCFAs、吲哚衍生物、TMAO、色氨酸代谢物）；（2）ICIs及其靶点（PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、TIGIT）和药物（ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab、relatlimab）；（3）临床或机制结局（治疗反应、耐药、irAEs如结肠炎、心肌炎、肝炎、肺炎，信号通路如cGAS-STING、NOD2、AhR）。仅纳入英文全文文章。纳入标准包括原创研究、随机对照试验、前瞻性或回顾性队列研究、临床前机制研究（体内或体外）以及高质量系统综述、荟萃分析和共识指南。排除标准包括不明确涉及ICI的微生物干预或代谢物研究、会议摘要、编辑评论、案例报告、非ICI相关非人类研究以及无法获取全文的文献。两名作者独立筛选并由资深作者解决分歧，依据STORMS指南提取数据。由于本综述聚焦于机制综合，未进行正式偏倚风险评估和统计综合。

**3 免疫检查点抑制剂的机制**

CTLA-4是T细胞表面的共抑制分子，通过与CD28竞争共享配体CD80/CD86来拮抗T细胞活化。CTLA-4抑制剂（如ipilimumab）阻断与B7分子的相互作用，促进T细胞活化，并可能通过消耗调节性T细胞（Tregs）放大系统性抗肿瘤反应。PD-1广泛表达于活化的T细胞、B细胞、自然杀伤（NK）细胞等多种免疫细胞，其与PD-L1结合后激活含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP2），干扰PI3K/Akt信号，减少白细胞介素-2（IL-2）和IFN-γ的产生，导致T细胞耗竭。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断该通路恢复T细胞功能。LAG-3（CD223）是表达于活化CD4⁺/CD8⁺ T细胞、Tregs和NK细胞上的I型跨膜糖蛋白，与PD-1协同驱动T细胞耗竭，但功能上PD-1主要抑制增殖，LAG-3特异性抑制效应功能。LAG-3经2-3期RELATIVITY-047试验临床验证，relatlimab联合nivolumab在未治疗晚期黑色素瘤中改善无进展生存期（PFS），2022年获FDA批准为固定剂量组合Opdualag，成为第三个临床验证的免疫检查点靶点。TIGIT是表达于活化CD8⁺/CD4⁺ T细胞、Tregs、NK细胞和固有淋巴样细胞上的共抑制受体，与肿瘤细胞上的CD155/CD112结合，竞争共刺激受体CD226的配体，驱动NK细胞耗竭。抗TIGIT抗体tiragolumab在II期CITYSCAPE试验中联合atezolizumab在PD-L1阳性NSCLC中改善客观缓解率（ORR），但后续III期试验（SKYSCRAPER-01/02/06）未达到主要终点，甚至出现更差结局，提示TIGIT生物学具有情境依赖性。TIM-3（HAVCR2）是选择性表达于终末分化Th1细胞、CD8⁺细胞毒性T细胞、NK细胞和树突状细胞（DCs）上的I型跨膜糖蛋白，其上调是PD-1阻断后的补偿性耐药机制，双靶向TIM-3/PD-1可能克服获得性耐药。

**4 解析微生物组-ICI互作的异质性：来自不同实验格局的教训**

CTLA-4和PD-1/PD-L1是免疫治疗的基石。在肿瘤微环境中，恶性细胞通过上调CTLA-4和PD-L1逃避免疫监视。临床和临床前数据表明，肠道微生物群显著调节ICI疗效，部分解释了患者间的显著异质性。Ipilimumab（抗CTLA-4）治疗可诱导特定肠道细菌抗体效价波动，且疗效依赖于特定Bacteroides物种（如B. thetaiotaomicron和B. fragilis）。在抗PD-1治疗中，应答者具有更高的α多样性和Ruminococcaceae、Faecalibacterium、Clostridiales富集。不同研究显示出不同微生物特征：Vétizou等发现Bacteroides驱动抗CTLA-4疗效，而Gopalakrishnan等指出Faecalibacterium和Ruminococcaceae决定抗PD-1疗效，表明不同ICI可能依赖不同的“最优”微生物特征。Derosa等的大规模前瞻性研究发现，Akkermansia muciniphila（Akk）相对丰度是预后指标：Akk低组（<4.8%）中位总生存期（OS）最长（27.2个月），Akk高组最差（7.8个月），说明“好”菌的过度丰度可能与不良结局相关。菌株特异性也至关重要：只有特定Bifidobacterium bifidum菌株（K57/K18）能与PD-1阻断协同。临床变量如年龄也起作用：老年小鼠因年龄相关“肠型”对抗PD-1反应更强。治疗方案的差异：ipilimumab联合nivolumab与Faecalibacterium prausnitzii相关，而pembrolizumab单药与Dorea formicigenerans相关。总之，缺乏通用且高度可重复的微生物特征，需大规模宏基因组研究并标准化方案。在亚洲队列中，Bifidobacterium breve的存在是中国NSCLC患者接受抗PD-1联合化疗的独立预后因子。干预性试验如SER-401（Firmicutes富集的孢子制剂）与万古霉素预处理在黑色素瘤患者中进行，结果提示抗生素预处理具有双刃剑效应。

**5 微生物代谢产物作为ICI应答和毒性的介质**

人类胃肠道微生物群产生的代谢产物（如胆汁酸、SCFAs、支链氨基酸、色氨酸及吲哚衍生物）在宿主-微生物互作中不可或缺。色氨酸代谢产物：3-IAld（由Lactobacillus reuteri产生）通过激活AhR/IL-22通路同时缓解ICI诱导的结肠炎并增强抗肿瘤疗效，增加丁酸产生菌（如Roseburia）；IPA通过结合芳香烃受体（AhR）促进PI3K表达，激活AKT/GSK3β信号，减轻PD-1抑制剂诱导的心肌细胞凋亡；ILA（由Bifidobacterium和Lactobacillus产生）通过AhR/Nrf2通路抑制NLRP3炎症小体活化并上调紧密连接蛋白，具有屏障保护作用。短链脂肪酸（SCFAs）：丁酸通过PPARα-CYP4X1轴抑制NF-κB活化和促炎M1巨噬细胞极化，保护心肌细胞；同时作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，上调肿瘤细胞MHC分子表达，增强抗原呈递和CD8⁺ T细胞浸润；丙酸和乙酸盐通过GPR43（FFAR2）信号促进胸腺外Treg分化，抑制NF-κB驱动的炎症。TMAO（三甲胺氧化物）通过激活PERK触发GSDME介导的焦亡，招募CD8⁺ T细胞，将免疫冷肿瘤转化为热肿瘤。Inosine（肌苷）由Bifidobacterium产生，通过腺苷A2A受体（A2AR）促进Th1分化，增强抗PD-1疗效。次级胆汁酸（如脱氧胆酸DCA）通过TGR5-cAMP-PKA级联抑制NF-κB和NLRP3炎症小体；多胺（腐胺、亚精胺、精胺）由E. coli、Bacteroides、Lactobacillus产生，基线富集多胺转运和生物合成通路与ipilimumab诱导结肠炎的耐药性相关，可能维持黏膜完整性。

**6 微生物组-irAE关联的临床异质性**

ICIs的irAEs源于效应T细胞过度激活导致的健康组织自身免疫性损伤。联合治疗（nivolumab+ipilimumab）的10年OS达43%，但3-4级AE发生率达59%。肠道微生物组可预测和调节毒性：Firmicutes丰度高与毒性风险增加相关，Bacteroidetes丰度高与较低风险相关，但在肝细胞癌/胆管癌患者中，严重结肠炎组Bacteroidetes比例更高，表明微生物标志物具有器官和肿瘤类型特异性。微生物组-ICI互作是情境依赖现象，受肿瘤类型、靶向通路和器官易损性三重影响。未来需在益生菌和FMT试验中严格监测irAE谱，以解偶联疗效与毒性。

**7 基于微生物组的干预措施**

活体益生菌需达到至少10⁶ CFU/mL（小肠）和10⁸ CFU/g（结肠）的浓度才能发挥生理效应。封装技术如纳米装甲（单细胞金属-有机网络）使LGG在pH 2.5胃液中的存活率从1%提升至78%，牛外泌体-壳聚糖杂化膜使B. longum的黏液穿透率提高3.6倍。益生菌分类：（i）胞质DNA感知和STING激活类：LGG通过cGAS-cGAMP-STING轴诱导DC产生IFN-β，促进CD8⁺ T细胞浸润；BF839（Bacteroides fragilis）也依赖cGAS-STING通路抑制B16-F10黑色素瘤生长。（ii）肽聚糖和趋化因子轴调节类：Enterococcus faecium通过SagA（NlpC/p60肽聚糖水解酶）产生免疫活性壁肽（如GMDP），经NOD2受体激活NF-κB和MAPK通路；Alistipes finegoldii分泌脂蛋白LIPOAF，结合TLR2上调CXCL16，通过CXCL16-CXCR6轴招募CXCR6⁺ CD8⁺ T细胞。（iii）适应性免疫运输调节类：Lactobacillus bulgaricus的胞外多糖EPS-R1通过甘油-3-磷酸结构结合LPA2受体，阻止CCR6下调，促进CCR6⁺ CD8⁺ T细胞沿CCL20-CCR6轴迁移。Akkermansia muciniphila通过分泌c-di-AMP直接激活宿主胞质STING受体，绕过细菌吞噬要求。临床转化：Ebrahimi等的I期试验在转移性肾细胞癌中证实多菌株活菌补充可调节肠道微生物组并增强ICI疗效。FMT方面，Baruch等和Davar等的试验显示，来自长期应答者的FMT联合pembrolizumab在PD-1耐药黑色素瘤患者中达到30%-40%的应答率；多中心II期FMT-LUMINate试验在NSCLC和黑色素瘤中分别获得80%和75%的客观有效率，且应答与致病基线菌种（Enterocloster、Streptococcus、Clostridium）的丢失相关，而非简单的供体菌株定植。Zhang等的I期试验在ICI难治性微卫星稳定胃癌/结直肠癌中，FMT联合nivolumab实现20% ORR和40%疾病控制率。

**8 通过饮食-微生物组互作协同调节ICI疗效**

后生元是指灭活微生物及其组分，对宿主健康有益。例如，植物鞘氨醇联合抗PD-1可抑制肿瘤进展；益生菌来源的铁载体（siderophores）通过c-Jun N端激酶级联诱导肿瘤细胞凋亡。膳食多糖：高纤维摄入（>20 g/d）与黑色素瘤ICI患者更长的PFS和更优应答率相关，机制为纤维经微生物发酵产生SCFAs。精准营养：基线微生物组组成决定高纤维饮食的获益程度，但当前宏基因组测序周转时间（数天至数周）限制了实时饮食调整；在丁酸产生菌耗竭的患者中，突然增加的纤维负荷可能使残余代谢转向蛋白水解途径，加重产气和黏膜炎症。因此，应采取基线评估、分步递增纤维并结合靶向益生菌/后生元预处理的策略。

**9 讨论**

肠道微生物组作为ICI疗效和毒性的系统性调节因子，但领域仍处于观察性相关向机制因果的过渡阶段。菌株特异性（如B. bifidum K57/K18）和情境依赖性（Firmicutes/Bacteroidetes在黑色素瘤与肝胆肿瘤中保护/风险逆转）增加了转化复杂性。代谢产物的空间浓度阈值未知，TME内局部浓度未表征。临床转化面临生物学和后勤障碍：封装技术领先于功能验证；FMT中应答者来源的微生物组优于健康供体；精准营养受限于测序周转时间。方法学异质性（样本处理、生物信息流程）破坏可重复性。需采用拓扑学方法（如生态评分）取代单一分类群丰度分析，并通过标准化多中心纵向研究整合多组学，开发精确微生物干预措施。

**10 当前研究的局限与未来轨迹**

本综述作为叙述性综合，未进行正式偏倚风险评估或统计荟萃分析。数据库检索锁定于2026年5月，此后发表的文章未纳入。尽管初始检索无语言限制，但最终仅纳入英文全文。该领域快速演进，正在进行中的II/III期试验可能更新或取代部分临床前结论。