中性粒细胞胞外陷阱与急性肾损伤：一项叙述性综述

《Frontiers in Immunology》：Neutrophil extracellular traps and acute kidney injury: a narrative review

　　

中性粒细胞胞外陷阱（NETs）是由染色质丝与多种抗菌蛋白结合而成的复杂网状结构。虽然在生理条件下它们在宿主防御中发挥作用，但有证据表明，NETs的过度产生或清除受损可能导致急性肾损伤（AKI）的病理进展。本综述分析了由不同成分（如组蛋白、DNA和相关酶）组成的NETs在介导肾组织损伤中的异质性作用。还探讨了它们在缺血再灌注损伤、溶血性尿毒症综合征、脓毒症和自身免疫相关性AKI中的参与。此外，本文回顾了现有的NET干预策略，并考虑了在不同疾病背景下个性化治疗策略的潜力。然而，将NET相关研究转化为临床实践面临诸多挑战，包括缺乏标准化生物标志物来实时监测NET水平，以及在抑制组织损伤的同时保留宿主必要抗感染免疫途径。因此，未来的研究应集中于阐明NET形成的确切调控机制，以及探索将药物靶向递送至肾脏的方法。这将提高治疗的特异性和安全性。

1 引言
急性肾损伤（AKI）是重症监护病房中发病率超过50%的严重临床问题，约5.7%的危重患者需要肾脏替代治疗，死亡率高达60.3%。AKI由缺血、毒性及感染等多种复杂病理触发，其共同病理生理机制表现为肾小管上皮细胞和内皮细胞大量损伤以及微血管功能严重受损。中性粒细胞作为损伤后24小时内率先反应的免疫细胞，在此过程中发挥关键作用。

1.1 NETs概述
中性粒细胞胞外陷阱（NETs）是以DNA和修饰的核心组蛋白构成的染色质纤维为骨架，并选择性富集多种颗粒蛋白（包括中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）、髓过氧化物酶（MPO）、乳铁蛋白、组织蛋白酶G、白细胞蛋白酶3（PR3）、溶菌酶C及嗜天青素）以及胞质蛋白（如钙调蛋白结合蛋白S100A8/A9、S100A12、过氧化氢酶、糖苷酶和细胞骨架蛋白）的特殊结构。其中组蛋白占比约70%，NE是最丰富的非组蛋白。NETs的组成并非固定不变，在不同刺激下其蛋白谱存在显著差异，例如非黏液型和黏液型铜绿假单胞菌菌株诱导的NETs含有45-80种蛋白质，其中仅约33种为核心共有成分。

1.2 NETs的形成机制
中性粒细胞通过两种不同途径启动NETosis：经典“自杀性”NETosis通常由脂多糖（LPS）、IL-8或佛波酯（PMA）等刺激触发，依赖于NADPH氧化酶2（NOX2）。在该途径中，NOX来源的活性氧（ROS）促进MPO和NE从颗粒易位至细胞核，降解染色质，同时肽酰基精氨酸脱亚氨酶4（PAD4）通过组蛋白H3瓜氨酸化促进染色质解聚，最终导致核膜和质膜破裂，释放NETs。另一种为“活力性”NETosis，由金黄色葡萄球菌或活化的血小板等信号触发，不依赖NOX2，而是由细胞外钙离子内流驱动，通过钙激活钾通道SK3介导，胞内Ca²⁺浓度升高激活PAD4促进染色质解聚，随后遗传物质和颗粒蛋白被包装成微囊泡排出细胞，细胞膜保持完整，留下无核但仍有活性的中性粒细胞。此外，经粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）预处理后，再用C5a或LPS短暂刺激的中性粒细胞可在不死亡的情况下释放线粒体DNA（mtDNA）形成网状结构。

1.3 NETs的损伤机制
NETs的过度释放或失调可导致组织损伤、炎症反应加剧、自身免疫疾病诱导及血栓形成。在肾脏疾病中，NETs通过组蛋白和DNA、NE、自身免疫反应及补体系统过度激活等机制诱导炎症、组织纤维化和免疫损伤。

1.3.1 中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）
NE是一种强效丝氨酸蛋白酶，在NET形成过程中进入细胞核特异性切割核心组蛋白（尤其是H4），触发染色质解聚，并与MPO协同增强此过程。NE还切割并激活Gasdermin D，在质膜上形成孔道，导致细胞内容物泄漏。当NET负载超过微血管肾小球内皮细胞通过RAGE-网格蛋白途径的有限内吞能力时，NETs携带的弹性蛋白酶水解内皮细胞黏附连接的核心蛋白VE-cadherin，破坏细胞间连接，增加内皮屏障通透性，促进白蛋白跨内皮流动。连接解体后，β-连环蛋白释放进入细胞核，上调Snail1、MMP9和α-SMA等纤维化基因，诱导内皮-间充质转化，加速肾纤维化进展。

1.3.2 DNA
DNA纤维是NETs损伤机制的“物理基石”，作为三维网络结构为NE、MPO和组蛋白等蛋白酶提供结合位点，导致高浓度蛋白酶和自身抗原在细胞外积聚，促进血管病变和炎症小体激活。同时，DNA纤维形成的物理支架捕获微血管中循环的红细胞和血小板，后者释放血小板因子4（PF4）和RANTES，PF4与DNA基质结合使NET结构更致密，抵抗脱氧核糖核酸酶（DNase）降解，并诱导更多中性粒细胞产生NETs，导致血栓形成。NETs中的DNA被靶细胞（人外周血单个核细胞（PBMCs）和单核细胞系（THP1））摄取后，通过cGAS-STING信号通路诱导干扰素-β（IFN-β）和其他促炎细胞因子的表达，损伤肾小球滤过屏障，导致蛋白尿甚至诱发狼疮肾炎（LN）。此外，DNA还可作为损伤相关分子模式（DAMPs）被模式识别受体（PRRs）识别，诱导肿瘤坏死因子（TNFα）和白细胞介素（IL-6）等大量产生，加剧肾脏炎症环境。

1.3.3 组蛋白
组蛋白是NETs中发挥主要杀伤效应的分子，具有广谱抗菌能力，但细胞毒性不具特异性，可损伤宿主细胞。组蛋白（尤其是富含带正电荷精氨酸和赖氨酸残基的H3和H4）通过两种机制直接损伤肾小球内皮细胞、足细胞和系膜细胞：一是与细胞膜上带负电荷的磷脂（如磷脂酰丝氨酸）结合，破坏脂双层稳定性并形成孔道，导致细胞溶解；二是通过离子通道或新形成的孔道进入细胞，引起钙离子内流，导致细胞膜去极化、内质网压力增加和细胞死亡。组蛋白还可作为DAMPs与内皮细胞和巨噬细胞上的Toll样受体（TLR2和TLR4）结合，触发局部炎症反应，释放TNF-α、IL-6和IL-8，进一步招募中性粒细胞，形成恶性循环，加剧肾小管损伤和功能障碍。在此过程中，组蛋白直接诱导血小板活化和聚集，而TNF-α通过诱导内皮细胞促凝血活性加速纤维蛋白形成，纤维蛋白刺激鲍曼囊壁层上皮细胞增生，与浸润的巨噬细胞一起形成新月体，压迫肾小球毛细血管袢，导致硬化及肾单位功能丧失。

1.3.4 免疫与补体系统
NETs主要由双链DNA组成，其表面带负电荷，可被C1q的球形头部识别并结合，启动经典途径的级联反应。C4和C3被裂解产生C4b和C3b等片段沉积于NETs上，C3d与B细胞表面的补体受体2（CD21）结合，降低B细胞活化阈值，促使其产生抗DNA和抗组蛋白自身抗体。级联反应产生的C5a是一种强效促炎因子，引起局部血管扩张和通透性增加，吸引中性粒细胞在NETs存在的部位（如肾小球和血管壁）聚集，释放溶酶体酶、蛋白酶和ROS，并生成更多NETs。C1q还能抑制DNase-I，阻止NETs降解，从而吸引更多C1q并增强补体激活，导致补体蛋白大量消耗。在抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎（AAV）中，NETs可通过激活补体替代途径产生C5a，诱导更多NETs释放，形成恶性循环，同时NETs中的组蛋白和MPO直接损伤内皮细胞，导致寡免疫性新月体肾炎。

2 NETs与急性肾损伤
AKI是一种临床综合征，表现为血清肌酐（SCr）在48小时内升高≥0.3 mg/dL，或7天内SCr升高至基线的1.5倍以上，或尿量<0.5 mL/kg/h持续6小时，按严重程度分为1-3期。NETs参与缺血再灌注损伤（RIRI）、溶血性尿毒症综合征及免疫相关疾病（如系统性红斑狼疮和ANCA相关性血管炎）引起的AKI发病机制。

2.1 NETs与RIRI
RIRI中，肾小管上皮细胞对缺氧高度敏感，导致广泛细胞坏死并释放DAMPs（如HMGB1），后者与中性粒细胞表面的PRRs（RAGE、TLR2、TLR4、TLR9）结合，激活胞内PAD4进行蛋白脱亚胺化，将H3上的带正电精氨酸转化为不带电的瓜氨酸（Cit-H3），降低组蛋白与DNA的结合强度，导致染色质解聚。染色质完全解聚后，中性粒细胞膜破裂，释放解聚的DNA纤维和颗粒蛋白形成NETs。在鼠模型中，NETs在缺血/再灌注后积聚于皮髓质交界区，与中性粒细胞和活化的血小板共定位。细胞外DNA作为活化信号与血小板上的TLRs结合，诱导P-选择素和PF4/CXCL4释放，进一步促进NETs挤出。P-选择素与PSGL-1结合促进血小板-中性粒细胞黏附，PF4增强中性粒细胞与血管内皮的黏附。Cit-H3和NE等物质与DNA一起释放，一方面对邻近肾小管上皮细胞产生直接毒性，破坏细胞膜完整性导致小管细胞坏死，另一方面通过激活NF-κB信号通路触发炎症级联反应，进一步招募和活化中性粒细胞，形成恶性循环。

2.2 NETs与溶血性尿毒症综合征
产志贺毒素大肠杆菌相关性溶血性尿毒症综合征（STEC-HUS）中，NETs发挥双重作用：一方面参与先天免疫防御，另一方面STEC-HUS患者降解NETs的能力显著降低，导致NETs异常积累，通过促炎、促凝血和补体激活等机制加剧肾小管和肾小球损伤。STEC在肠道定植并释放志贺毒素2（Stx2），Stx2进入血液后与多形核中性粒细胞（PMNs）结合并通过NOX依赖途径触发NETosis，但也存在争议。Landoni等认为Stx2本身不直接触发NETosis，而是使血小板对炎症信号极度敏感，高度活化的血小板通过P-选择素捕获中性粒细胞形成血小板-中性粒细胞混合聚集体，从而诱导NETosis。NETosis发生后，肾小球内皮细胞（HGECs）不仅被NETs直接损伤，还被作为“危险信号”持续刺激，分泌大量IL-8和IL-6，激活局部炎症反应，间接加剧肾小球损伤，最终导致肾小球滤过功能丧失，引发急性肾衰竭。

2.3 NETs与脓毒症
脓毒症相关急性肾损伤（S-AKI）中，中性粒细胞在脓毒症复杂环境中发生病理改变。在健康个体中，中性粒细胞表面几乎不表达CCR2受体，主要依赖CXCR2受体迁移至感染部位。脓毒症时，细菌及其产物激活循环中性粒细胞表面的TLRs，导致CXCR2表达显著下降，并通过MyD88激活的NF-κB信号通路诱导中性粒细胞大量合成和表达CCR2受体。这种“受体转换”使中性粒细胞获得对CCR2配体（如CCL2）的趋化能力，而脓毒症引起的全身炎症导致肾脏等远端组织产生大量CCL2，中性粒细胞因此偏离原发感染部位，被吸引至肾脏。同时，肾脏释放大量IL-8，吸引大量中性粒细胞在肾微血管和间质中积聚。NETs的过度产生可能通过介导免疫血栓形成和直接细胞毒性推动全身炎症反应综合征和多器官功能障碍。NETs富含的颗粒蛋白和组蛋白作为强效DAMPs，与肾小管细胞表面的TLR2和TLR4结合，启动下游信号级联，促进促炎细胞因子合成和释放，导致近端小管上皮细胞氧化应激、ROS产生和线粒体损伤，表现为小管空泡变性、微血管充血和肾小球滤过减少。此外，NETs中的弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶（MMPs）可能切割VE-cadherin，破坏内皮连接完整性；瓜氨酸化Cit-H3诱导肌动蛋白应力纤维形成和内皮细胞收缩，扩大细胞间隙，导致血浆渗漏，引起间质水肿，增加氧气到达肾小管上皮细胞的扩散距离。同时，沉积在血管壁上的NETs可能捕获血小板，通过免疫血栓形成引起广泛微血管阻塞，导致肾脏灌注不足，加剧AKI。在一项136例S-AKI患者的前瞻性随访研究中，He等观察到非存活者血浆NET水平异常升高，NET浓度与全身炎症标志物呈显著正相关。

2.4 NETs与自身免疫性肾病
NETs在自身免疫性疾病发病机制中的作用是多方面的：NETs释放的核成分（包括DNA、组蛋白及其瓜氨酸化衍生物）可作为自身抗原诱导自身抗体产生；同时作为DAMPs激活TLRs和NLRP3炎症小体，促进IL-1β等促炎细胞因子释放；此外，DNase1功能缺陷或抗NET抗体干扰导致NETs清除受损，其在组织中的积累与自身免疫反应加剧和靶器官损伤相关。

2.4.1 NETs与ANCA相关性血管炎引起的AKI
抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）中，中性粒细胞是ANCA攻击的主要靶细胞和炎症组织损伤的关键效应细胞。在TNF、LPS或C5a等促炎刺激下，中性粒细胞将胞内储存的ANCA靶抗原（MPO和PR3）转运至细胞表面或释放至微环境中。这些暴露的靶抗原与循环中的致病性ANCA结合，通过ANCA-IgG与中性粒细胞表面Fcγ受体（FcγRs）的交联或ANCA的F(ab')片段与表面抗原的直接结合，激活p38 MAPK和ERK信号通路，导致中性粒细胞爆发呼吸爆发、脱颗粒和NETosis。ANCA激活的中性粒细胞还激活补体替代途径产生C5a，C5a进一步激活更多中性粒细胞并作为趋化因子招募中性粒细胞至炎症部位，形成恶性循环。AAV常累及肾脏，表现为快速进展性肾衰竭，属于严重AKI。NETs作为纤维状结构可黏附于肾小球毛细血管内皮细胞，引起直接组织损伤并物理阻塞微血管血流，形成三维支架捕获循环血小板和红细胞，同时刺激血栓形成。NETs携带的NE、MPO和PR3等蛋白具有蛋白水解活性或产生强氧化剂的能力，将有害物质定位在肾小球内，延长对内皮细胞和基底膜的破坏作用。MPO-ANCA相关性肾小球肾炎患者的肾活检标本中，在肾小球纤维蛋白样坏死和小叶间动脉壁损伤处检测到瓜氨酸化组蛋白、MPO和PAD4高度共定位，进一步证实NETs可能是AAV病理过程的关键组分。

2.4.2 NETs与系统性红斑狼疮肾炎
狼疮肾炎（LN）是SLE的严重器官表现。在体外和鼠模型中，受损或IFN-α启动的中性粒细胞（尤其是低密度粒细胞（LDGs））表现出NETosis倾向增强，REDD1介导的自噬轴可能通过抑制mTORC1信号促进NET形成。NETs的分子成分——DNA、LL37和人中性粒细胞肽（HNP）——是关键的免疫原性决定因素。LL37与内源性DNA结合形成稳定、耐核酸酶的复合物，使“自身”DNA从非免疫原性转变为强效自身抗原。SLE患者自身抗体与DNA结合形成免疫复合物，沉积于肾小球基底膜、系膜区或内皮下间隙，激活补体系统并吸引更多免疫细胞，导致血管炎症、器官缺血和组织坏死，临床表现为蛋白尿和血清肌酐升高。同时，浆细胞样树突状细胞（pDCs）表面的FcγRIIa（CD32）受体识别并结合抗体包被的NETs复合物，通过受体介导的选择性内吞作用将DNA-抗菌肽复合物转运至细胞内，被Toll样受体9（TLR9）识别，诱导pDCs大量分泌IFN-α，引发抗病毒免疫反应，导致足细胞或内皮细胞等颗粒细胞广泛凋亡或坏死，肾小球滤过屏障在短期内崩溃。IFN-α还能上调BLyS（BAFF）驱动异常B细胞活化，降低B细胞受体（BCR）活化阈值，并“启动”循环中性粒细胞，促进其分化和产生更多抗DNA、LL37和HNP的自身抗体，形成“自我放大”过程。NETs中富含的线粒体DNA（mtDNA）比常规核dsDNA具有更强的致病性和诱导干扰素产生能力，抗mtDNA抗体水平与肾脏活动指数的相关性甚至优于临床常用的抗dsDNA抗体。

2.5 检测方法
NETs的鉴定主要依赖于循环生物标志物定量检测和组织微成像的综合评估，目前尚无单一“金标准”方法。最常用的方法是通过酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血浆或尿液中特征性标志物（如MPO、cfDNA、Cit-H3和MPO-DNA复合物）的水平，以评估NET形成程度和组织损伤程度。MPO-DNA复合物特异性较低，因为MPO可通过经典脱颗粒途径释放而不依赖于NET形成。Cit-H3的诊断价值受限于NET细胞死亡途径的异质性和组蛋白H3 N端抗原表位易被NE蛋白水解切割导致的不稳定性。不同实验室的内部ELISA方案差异较大，缺乏标准化。Wargnies等提出H3.1-核小体作为NETs的新型定量标志物，其作为染色质基本结构单元具有更高的结构稳定性，在体外模型中与NETs关键组分显示密切的空间关联和物理相互作用，但尚需长期前瞻性研究验证其临床预后价值。

2.6 总结
NETs在AKI病理进展中发挥重要作用：释放的细胞外组蛋白对肾小管上皮细胞具有直接细胞毒性，足以诱导广泛细胞坏死和凋亡，尤其发生在急性肾小管坏死（ATN）的早期触发阶段；同时作为强效DAMPs，通过激活TLR2/TLR4信号通路和NLRP3炎症小体持续放大促炎细胞因子释放，诱导更多中性粒细胞释放；NETs形成的纤维网络易导致肾微血管血栓形成和管腔阻塞，加剧肾脏缺血缺氧和血流动力学紊乱。这种由直接细胞溶解、免疫炎症级联和微循环功能障碍共同介导的损伤机制加速了肾功能的病理进展。

3 抗NETs治疗
治疗策略主要针对三个方面：抑制NETs形成和释放、降解现有结构以及通过体外方法清除。

3.1 PAD4抑制剂
PAD4在介导组蛋白瓜氨酸化和染色质解聚中不可或缺，是调控NETs形成的关键治疗靶点。不可逆抑制剂Cl-amidine通过其卤代酰胺基团与PAD4活性位点内的Cys645残基形成共价键，阻断酶催化活性，显著抑制NET样结构形成，在动物模型中已证实对调节AKI病理进展和改善多器官功能障碍预后具有重要价值，但高度依赖先进的药物递送系统。可逆抑制剂GSK199通过占据PAD4活性位点的U形隧道或与活性位点残基相互作用发挥抑制作用，在小鼠模型中，GSK484通过特异性抑制PAD4活性阻断NETs形成，有效缓解肾脏炎症、改善血液灌注并减轻相关AKI。然而，PAD家族成员在进化上高度保守，活性位点区域结构相似性极高，给设计特异性靶向PAD4而不干扰其他亚型的药物带来挑战。

3.2 乳铁蛋白（Lf）
乳铁蛋白（Lf）利用其带正电荷的氨基酸序列与带负电荷的DNA形成物理电荷相互作用，使染色质纤维在细胞膜附近聚集并结合，在不干扰ROS产生、组蛋白瓜氨酸化或弹性蛋白酶核进入等活化过程的情况下，显著抑制NETs在炎症部位和血液中的过度扩散。Lf中12个氨基酸的工程化短肽M10Hse（Me）已成功将该生物分子功能浓缩为更具临床实用性的中等分子量药物。在横纹肌溶解诱导的急性肾损伤（RIAKI）小鼠模型中，Me通过特异性抑制NETs释放减轻其对肾小管的毒性。然而，给药途径和时机的选择以及更复杂人体环境中疗效的验证仍是临床转化面临的挑战。

3.3 脱氧核糖核酸酶（DNases）
血清DNase I已被证明是降解NETs的关键因子。在AKI动物研究中，外源性补充DNase I可加速清除细胞外游离DNA，显著改善肾脏灌注、减轻组织缺氧，降低肾小管上皮细胞凋亡和坏死水平，降低血浆肌酐和血尿素氮等功能指标。但DNase I在AKI中的作用高度依赖于病理模型，在缺血性AKI中具有明确保护价值，但临床转化面临挑战。核糖核酸酶III（RNase III）能特异性降解双链RNA（dsRNA），与传统DNase I不同，可更精确地清除NETs中的致病性dsRNA成分，可能成为阻断NET诱导肾小管上皮细胞损伤的新型治疗策略。

3.4 非侵入性治疗方法
使用聚氧亚甲基固定化聚氧亚甲基-二羟丙基纤维素（PMX-DHP）滤器进行血液灌洗，在体外回路模拟和体内脓毒性休克患者临床应用中均显著降低血浆中反映NETs水平的关键生物标志物（MPO-DNA、NE-DNA和cf-DNA）浓度，表明通过血液灌流系统体外吸附清除循环NET成分是一种有前景的治疗策略。然而，体外循环管路和透析膜与血液接触可触发生物相容性反应，直接激活中性粒细胞并诱导ROS产生，可能触发更多NET成分释放。因此，选择高通量或对流为主的透析模式，或开发高截留透析膜物理拦截大分子核酸-蛋白复合物，利用膜表面电荷修饰技术（如oXiris膜的正电荷层）和高效吸附树脂（如CytoSorb）通过静电吸引和疏水相互作用捕获带电DNA片段和组蛋白，同时结合治疗性血浆置换（TPE）补充疾病耗竭的内源性核酸酶以促进NET降解，可能实现从物理过滤、化学吸附到生物降解的多维清除效果。

3.5 有前景的药物
阿司匹林（ASA）通过抑制NF-κB p65亚基磷酸化显著减少NETs形成，即使在酸中毒（pH 6.5）或高热（42°C）等应激条件下仍能有效抑制NETosis。但阿司匹林介导的NETs抑制可能增加菌血症风险，且长期使用可能引起胃溃疡和胃肠道出血等并发症。二甲双胍是目前唯一兼具降糖和抑制NETosis双重作用的药物，通过直接抑制PKC-βII膜转位和NOX活性，阻断高血糖诱导的ROS爆发和PAD4介导的组蛋白瓜氨酸化，显著抑制NETosis过程。然而，该药经肾脏排泄，AKI时肾功能快速下降导致药物迅速蓄积，诱发二甲双胍相关性乳酸酸中毒，死亡率极高，因此目前临床指南将其列为AKI急性期和血流动力学不稳定情况下的绝对禁忌。二甲双胍抑制NETosis的保护作用目前主要基于动物研究中的早期干预，在已发生AKI的复杂临床背景下，其治疗获益是否超过潜在代谢紊乱风险尚缺乏充分循证医学数据。目前，靶向NETs正迅速成为多种疾病的治疗手段，但不同化合物可能对免疫系统产生其他不良影响，需进一步研究其作用机制以权衡利弊。NETs的管理可能需要联合治疗，将常规治疗（如液体疗法、抗生素和抗病毒药物）与靶向NETs的药物相结合，以获得更好的治疗效果。

4 总结与展望
NETs在AKI中扮演着平衡抗菌防御与促进无菌性炎症和肾损伤的关键但复杂的介质角色。靶向NET相关通路具有治疗潜力，但当前证据往往偏向于其有害作用，而对其稳态和保护功能探索不足。该领域主要局限性在于过度依赖动物模型，可能无法完全复制临床AKI的时间动力学和异质性。此外，缺乏经过验证的实时生物标志物来监测NET水平，以及广泛抑制可能损害全身宿主免疫和病原体清除的固有风险，导致显著的临床不确定性。未来研究必须超越简单抑制，转向更细致和批判性的方法，优先区分病理性NETosis和生理性NETosis。关键方向包括开发肾脏靶向递送系统以提高治疗特异性并减少全身脱靶效应，以及在人类队列中进行纵向研究以确定最佳治疗窗口。通过解决方法论差距并阐明特定NET成分的上下文依赖作用，可以从广义抑制转变为个性化精准策略，在减轻肾损伤的同时保留必要的免疫功能。