《Frontiers in Endocrinology》：Diagnosis and treatment progress of upper eyelid abnormalities in thyroid-eye disease
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甲状腺眼病（Thyroid Eye Disease, TED）是成人最常见的眼眶疾病。在其众多临床特征中，上睑异常——主要包括上睑退缩、睑滞后及眼睑肿胀——常导致功能损害与外观缺陷。本文综述了上述异常诊断与治疗的最新研究进展。研究人员系统梳理了从基础支持治疗、
甲状腺眼病（Thyroid Eye Disease, TED）是成人最常见的眼眶疾病。在其众多临床特征中，上睑异常——主要包括上睑退缩、睑滞后及眼睑肿胀——常导致功能损害与外观缺陷。本文综述了上述异常诊断与治疗的最新研究进展。研究人员系统梳理了从基础支持治疗、局部注射治疗（A型肉毒毒素、透明质酸及曲安奈德）到全身药物治疗（糖皮质激素、Teprotumumab及α-1受体拮抗剂）及手术治疗（上睑提肌后退术、睑裂缩短术及眼眶减压术）的多种干预策略。近期数据显示，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）受体拮抗剂，尤其是Teprotumumab，可显著减轻上睑退缩与眼球突出，且安全性优于传统糖皮质激素。然而，目前仍存在若干关键问题亟待解决：缺乏不同治疗方案的头对头临床试验，生物制剂与手术干预的最佳时机尚未明确，且治疗需进一步个体化。未来研究应整合人工智能技术以实现上睑参数的定量评估，并推进多学科协作诊疗模式。本综述为临床医师提供了实用诊疗框架，并明确了后续研究的重点方向。
1 引言
甲状腺眼病（TED），亦称Graves眼病（Graves’ Ophthalmopathy, GO）或甲状腺相关性眼病（Thyroid-Associated Ophthalmopathy, TAO），是一种与甲状腺功能异常密切相关的自身免疫性疾病，也是成人最常见的眼眶疾病。其临床表现多样，可累及眼睑、眼外肌、泪腺及眶脂体等多处眼眶结构。疾病进展可导致眼球突出、眼睑异常、复视、暴露性角膜炎及压迫性视神经病变，进而引发不可逆的视力损伤甚至失明。该病的病因机制复杂，目前尚未形成统一共识，研究提示其发病主要与环境因素、遗传因素及免疫因素相关。在上睑异常表现中，上睑退缩、睑滞后及眼睑肿胀最为常见，发生率高达70%~90%，严重影响患者的视觉功能、角膜完整性及生活质量。近年来，随着对TED发病机制认识的深入，上睑提肌-上直肌复合体（Levator Palpebrae Superioris-Superior Rectus Complex, LPS-SR复合体）的作用，以及下直肌受限继发的“固定牵拉”（fixation duress）机制在TED相关上睑异常发生发展中的重要性受到广泛关注。
2 流行病学与临床意义
TED是成人最常见的眼眶疾病。据文献报道，约25%~30%的Graves甲状腺功能亢进症患者会并发Graves眼病。该病年发病率为男性0.54~0.9例/10万人，女性2.67~3.3例/10万人。眼睑异常作为TED最常见的临床表现，具有重要的诊断价值。一项病例队列研究显示，超过90%的TED患者在病程中会出现单侧或双侧上睑退缩，其中上睑退缩尤为普遍。这一临床体征不仅是TED诊断的关键依据，也是评估疾病严重程度及治疗疗效的重要指标。上睑异常涵盖多种症状，包括眼睑水肿、瞬目迟滞及上睑退缩伴睑结膜充血。上睑退缩是最难矫正的症状，通常定义为原位注视时上睑缘位于角膜缘上方超过2 mm。当上睑缘达到或超过上方角膜缘时，可导致瞬目不全及夜间兔眼征，进而引发暴露性角膜炎，严重者可进展为角膜溃疡甚至穿孔。此外，上睑退缩导致的“瞪视”或“惊恐貌”常引发患者社交焦虑与心理困扰，显著降低其生活质量。
3 TED上睑异常的病理生理机制
3.1 Müller肌相关机制
Müller肌是由交感神经支配的平滑肌，作为辅助提肌参与睁眼动作，通过提升并维持上睑位置发挥作用。传统观点认为，甲状腺激素水平升高可增强交感神经活性，导致Müller肌过度收缩，从而引起上睑退缩，这解释了部分患者在甲亢控制不佳时上睑退缩加重的现象。然而，单纯的交感神经兴奋理论无法解释所有临床表现，如单侧退缩及疾病静止期持续存在的退缩。研究发现，TED患者Müller肌存在显著的纤维化、肥大细胞浸润及肌细胞收缩，且白细胞共同抗原免疫组化染色阳性，提示存在炎症改变。因此，TED患者上睑退缩与Müller肌组织纤维化、脂肪浸润、炎症反应及局灶性萎缩密切相关。进一步研究证实，Müller肌纤维化程度与上睑退缩严重程度呈正相关；纤维化区域巨噬细胞浸润增加，巨噬细胞集落刺激因子mRNA表达上调，过氧化物酶体增殖物激活受体-γ mRNA水平升高与脂肪浸润相关；肌量减少与心肌蛋白mRNA表达下降相关；c-kit表达降低与肥大细胞计数减少一致。这表明Müller肌肌量减少可能源于肌生成受损、脂肪生成增加及肌细胞向脂肪细胞的潜在转分化，提示Müller肌可能是TED自身免疫攻击的关键靶点。
3.2 LPS-SR复合体相关机制
LPS-SR复合体是主动上提上睑的主要动力来源。在TED活动期，眼眶组织的自身免疫炎症可累及上睑提肌，导致肌纤维肥厚及兴奋性增高。在静止期，炎症后纤维化改变可致上睑提肌与上直肌腱膜及周围组织（如眶隔、眼轮匝肌）粘连，限制眼睑向下运动。此外，下直肌纤维化是驱动上睑提肌活动亢进的重要因素。根据Hering法则，双眼协同肌接受同等神经冲动。当下直肌纤维化限制眼球下转时，LPS-SR复合体需要过度的神经兴奋以克服阻力，从而导致上睑退缩与睑滞后。磁共振成像（MRI）测量显示，TED患者LPS-SR复合体厚度较健康对照者显著增加。
3.3 眼球突出与机械性因素
TED患者常伴有眶脂体异常增生及眼外肌肥厚，导致眼球突出。严重眼球突出可加剧上睑退缩。当眼球向前突出时，上睑需覆盖眼表，若睑板及眼睑组织长度不足，必然导致睑缘向上移位，引起上睑滞后及眼表覆盖不全，进而诱发干眼症及角膜溃疡等症状。该机制也解释了部分患者行眼眶减压术后上睑退缩显著改善的原因。
3.4 促甲状腺激素受体与胰岛素样生长因子-1受体因素
近年研究提示，眼眶成纤维细胞（Orbital Fibroblasts, OFs）作为TED免疫攻击的靶细胞，表面表达促甲状腺激素受体（Thyroid-Stimulating Hormone Receptor, TSHR）和胰岛素样生长因子-1受体（Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor, IGF-1R），二者在上睑异常的发病机制中起关键作用。免疫组化研究证实TED患者眼眶组织中TSHR过表达，TSHR激活可诱导OFs及前脂肪细胞向脂肪细胞分化，促进眶脂体增生。IGF-1R被证实可刺激TED患者OFs增殖，并增强透明质酸及细胞因子分泌。值得注意的是，IGF-1R与TSHR可形成信号复合物，激活OFs。活化的OFs产生大量炎症因子，分化为肌成纤维细胞并分泌胶原，导致纤维化、挛缩及眼睑缩肌（上睑提肌及下直肌）缩短，最终引发上睑肿胀与退缩。
4 上睑异常的评估与测量标准
精准的评估与测量是制定治疗方案及评价疗效的关键。当前TED上睑异常评估测量的进展主要集中在定量影像学技术。传统测量方法包括测量睑缘反射距离1（Margin Reflex Distance 1, MRD1，即上睑缘至角膜反光点的距离）及睑裂高度（Palpebral Fissure Height, PFH，即原位平视时上下睑缘间的最大垂直距离）。临床摄影测量软件的应用提高了测量精度与可重复性。临床活动度评分（Clinical Activity Score, CAS）仍是评估TED整体活动度与严重程度的核心方法，尤其用于判断上睑异常是否处于炎症活动期，直接影响治疗策略选择。红外睑板腺造影可评估TED患者睑板腺功能障碍严重程度，因上睑异常导致的瞬目不全及眼表暴露可加剧此病变。眼前节光学相干断层扫描（Anterior Segment Optical Coherence Tomography, AS-OCT）可实现眼睑横断面的高分辨率扫描，提高上睑提肌厚度、Müller肌厚度及其距睑缘距离的测量精度，为上睑异常评估提供客观解剖学依据。高分辨率MRI被用于监测患者眼部改变，不仅能清晰显示眼外肌形态与体积，还可通过T2加权序列信号强度及增强扫描定量评估肌肉炎性水肿与血供情况，有助于鉴别活动性炎症与慢性纤维化，预测免疫治疗反应及术后结局。基于读出序列平面回波成像的扩散张量成像（rs-EPI-based DTI）在评估TED眼外肌及视神经微结构改变方面具有重要价值，定量MRI对眼肌结构的评估进一步助力TED诊断与分期。近期，研究人员开创性地应用深度学习系统辅助TED诊断，尤其在眼炎、上睑退缩及眼球运动障碍的自动分析中，上睑退缩诊断准确率达95.1%，下睑退缩达87.0%。人工智能技术在TED诊疗中的应用前景广阔，AI算法可自动测量睑裂参数、分级上睑退缩严重程度、分析影像数据以预测疾病进展及治疗反应，并辅助手术规划与预后评估，将显著提升诊疗效率与精准度。
5 上睑异常的非手术治疗
非手术治疗主要适用于活动期患者、不耐受或拒绝手术者，以及手术前的过渡治疗。轻度上睑退缩无显著暴露性角膜炎者可予保守治疗，包括人工泪液、眼膏及夜间遮盖等眼表保护措施。中重度上睑异常患者，局部注射治疗与全身药物治疗近年取得显著进展。
5.1 局部药物注射
5.1.1 A型肉毒毒素
A型肉毒毒素（Botulinum Toxin Type A, BTX-A）通过抑制神经肌肉接头处乙酰胆碱释放，诱导可逆性化学去神经支配，从而松弛麻痹肌肉。BTX-A注射通常经结膜下或经皮途径。自Scott于1973年首次报道经皮上睑注射BTX-A治疗TED相关上睑退缩以来，该技术已广泛应用于临床。研究报道，单次皮下注射BTX-A治疗甲减相关上睑下垂，58只眼（81.7%）获得可接受的美容效果，尤其在缓解上睑退缩方面。尽管现有研究显示经皮BTX-A注射治疗TED相关上睑异常有效率超90%，但因多数研究缺乏对照组，且部分TED患者上睑异常可自行缓解，实际疗效可能被高估，BTX-A剂量与上睑退缩程度间的量效关系尚未明确。结膜下注射较经皮注射靶向性更精准，可重复作用于上睑提肌与Müller肌，且术后运动功能障碍风险更低，被认为是更安全有效的给药方式。BTX-A注射最常见并发症为上睑下垂，其他潜在并发症包括垂直斜视、矫正不足或过矫、眼球穿通伤、视神经病变及瞳孔强直。视神经病变虽罕见但严重，患者经口服糖皮质激素治疗后多可恢复基线状态。两种注射途径均需重复给药以维持疗效，且存在一定毒性风险，影响患者依从性。
5.1.2 透明质酸填充剂
透明质酸（Hyaluronic Acid, HA）填充剂近年越来越多用于矫正上睑退缩。其作用机制是通过容积填充在上睑提肌腱膜与睑板间形成物理屏障，机械性限制眼睑上提力。HA具有极低免疫原性及操作相对简便等优势，是目前最常用的注射填充剂。研究证实HA可改善颞侧眼睑凹陷导致的退缩，HA分布于上睑提肌周围，主要位于腱膜前间隙，可随眼睑运动调整形态，减少与邻近组织摩擦，这种“滑囊样效应”可能是注射后眼睑活动度改善及位置复位的关键机制。前瞻性试验显示，HA注射后1个月MRD1平均降低1 mm，疗效平均持续15个月；另有研究报道单次注射后MRD1平均降低约2 mm，抗下垂效果可持续数月至78个月。HA注射操作简便、起效快、无神经毒性、可被透明质酸酶溶解逆转且免疫原性低，与BTX-A相比，不会引起上睑下垂或复视等并发症。但需精确控制剂量与注射位点，过量可能导致眼睑形态不规则，且需重复注射维持疗效。
5.1.3 曲安奈德
曲安奈德（Triamcinolone Acetonide, TA）是长效糖皮质激素，通过抗炎及抗纤维化作用改善上睑退缩，缓解眼睑水肿与充血。近年研究证实，局部TA注射可有效减轻TED活动期与稳定期患者的上睑退缩程度，主要注射部位为结膜下及眶周。其机制涉及对上睑提肌与Müller肌的抗炎作用、类固醇性肌病、上睑提肌退行性变、上睑提肌腱膜与睑板分离或类固醇诱导的Müller肌萎缩。研究显示TA注射可显著减轻眼睑退缩水肿或充血等炎症体征，随访6个月期间MRD平均降低0.6~1.1 mm，部分患者需多次注射以达到最佳控制。TA注射对TED活动期患者获益更显著，活动组改善率（86.3%）远高于非活动组（25%）。联合眶周与上方穹窿部TA注射较单用眶周注射在改善上睑退缩及充血水肿方面效果更佳。TA局部注射有效缓解了TED患者上睑异常，对活动期患者主要通过抑制局部炎症起效，对非活动期则通过松解纤维粘连发挥作用。最常见不良反应为眼压升高，但多为可控且短暂。其他并发症包括出血、血肿、上睑下垂、月经周期紊乱及满月脸，后两者多在注射后数月内自行缓解。鉴于其激素属性及需多次注射，随着公众医学认知提升，许多患者对糖皮质激素副作用产生明显抵触。
5.1.4 其他局部注射
鉴于TA与BTX-A单药应用的局限性，近年采用结膜下BTX-A联合眶周TA注射治疗TED所致上睑异常，取得了优于单药治疗的疗效，且并发症发生率显著低于单用TA。结膜下注射医用甲壳素也被证实可有效促进恢复，甲壳素作为天然产物，体内代谢为二氧化碳与水，生物降解性优异，临床主要用于防治术中术后粘连，通过减少炎症细胞因子产生及抑制成纤维细胞增殖发挥作用，为不耐受激素或肉毒毒素治疗的患者提供了可行选择。随着中西医结合研究进展，结膜下曲安奈德联合中医针刺治疗TED相关上睑退缩疗效优于单一疗法；眶周曲安奈德联合中药治疗亦显示出显著疗效，提示中西医结合治疗是未来重要研究方向。
5.2 全身药物治疗
5.2.1 糖皮质激素
静脉糖皮质激素冲击治疗是目前中重度活动期TED的一线治疗方案。大量研究证实，全身糖皮质激素治疗对上睑水肿、充血及退缩等异常具有疗效。欧洲Graves眼病专家组（EUGOGO）指南推荐糖皮质激素联合霉酚酸酯以增强疗效。大剂量甲泼尼龙冲击治疗可有效缓解上睑炎症与水肿，可能间接改善由水肿炎症导致的眼睑位置异常。但有研究者认为糖皮质激素冲击治疗对TED所致上睑退缩疗效有限，且存在显著全身副作用（如体重增加、高血压、血糖升高及骨质疏松）。其改善上睑退缩的效果个体差异较大，但仍是中重度TED上睑异常的一线治疗选择。
5.2.2 IGF-1R拮抗剂
新型生物制剂Teprotumumab作为IGF-1R拮抗剂，近年因其特异性阻断IGF-1受体的能力备受关注。2017年发表的一项双盲多中心随机试验纳入88例中重度活动期Graves眼病患者，结果显示治疗24周时，Teprotumumab组42例患者中有29例（69%）达到缓解，而安慰剂组45例中仅9例（20%）缓解，最显著的疗效体现在减少眼球突出及降低睑裂高度方面。随后的III期随机临床试验显示，Teprotumumab组缓解率达83%，远高于安慰剂组的10%。日本近期一项安慰剂对照双盲临床试验表明，8次注射后，大多数接受Teprotumumab治疗的患者眼球突出度、眶脂体体积及眼外肌横截面积（MRI测量）均减小，炎症/水肿程度降低。基于其卓越疗效，美国甲状腺协会（ATA）与欧洲甲状腺协会（ETA）于2022年发布共识，推荐Teprotumumab作为TED相关眼球突出与复视的一线治疗。其机制可能涉及抑制眼眶成纤维细胞上IGF-1R与TSHR的串扰，从而从根本上减少炎症及糖胺聚糖产生。IGF-1R拮抗剂已成为变革TED治疗格局的关键药物，为不耐受或糖皮质激素反应不佳的患者提供了新选择。但临床总结提示其潜在不良反应包括耳毒性、高血糖及炎症性肠病，近期大样本回顾性研究显示其所致耳毒性多为短暂性且无需特殊处理，高血糖风险亦低于传统糖皮质激素治疗。尽管Teprotumumab在改善TED上睑异常方面显示出疗效，但受限于高昂费用及长期疗效数据匮乏，其在临床实践中的广泛应用仍需进一步研究验证。
5.2.3 α-1受体拮抗剂
基于Müller肌受交感神经支配的理论，α-1肾上腺素受体拮抗剂理论上可通过阻断交感神经对Müller肌的兴奋作用，缓解上睑退缩等异常。一项前瞻性初步研究纳入11例TED相关上睑退缩患者，口服α-1受体拮抗剂坦索罗辛治疗后，5例患者睑位客观改善，平均MRD降低1.04 mm，平均睑裂高度降低1.46 mm。坦索罗辛可作为无法耐受手术患者的临时替代治疗，但因样本量小且非对照设计，结果需谨慎解读，其在治疗TED上睑异常（尤其上睑退缩）中的确切疗效有待大样本对照研究验证。
5.2.4 其他全身药物
利妥昔单抗是一种靶向CD20+B细胞的人鼠嵌合单克隆抗体，可诱导B细胞凋亡。早期研究提示其对中重度活动期Graves眼病可能有效，但后续随机临床试验显示其疗效与安慰剂无显著差异。西罗莫司是一种抗增殖、抗纤维化及免疫抑制剂，用于预防器官排斥。比较西罗莫司与甲泼尼龙治疗的研究显示，西罗莫司组眼球突出度降低及CAS评分改善的比例更高，但受研究设计与样本量限制，仍需随机临床试验进一步证实。Linsitinib是一种口服双特异性小分子IGF-1R抑制剂，2023年报道其在Graves眼病小鼠模型中显示阳性疗效，其在TED上睑异常患者中的治疗潜力值得深入探索。阿托伐他汀与硒可能因对TED患者的获益作用，作为TED相关上睑异常的辅助治疗选择。
6 上睑异常的手术治疗
对于保守治疗反应不佳的TED上睑异常患者，手术干预是唯一选择。TED相关上睑异常（尤其上睑退缩）手术通常在病情稳定期（静止期）实施，指征包括甲状腺功能正常且稳定、无明显眼球突出或斜视（或已矫正）、上睑退缩程度稳定。部分学者主张同期行眼眶减压术与上睑退缩矫正术。由于上下直肌手术分别影响上下睑缘位置，上睑退缩矫正应在眼外肌手术后进行。研究报道，70%的上睑退缩患者在12个月内自发改善，24个月内达75%；33.3%在12个月内恢复正常，24个月内达50%。因此，上睑退缩发生至少18个月后，最好24个月后再考虑手术治疗。
6.1 Müller肌与上睑提肌手术
Müller肌与上睑提肌解剖或手术技术由Henderson于1965年首次提出，后经多位研究者改良优化，技术包括Müller肌切除术、上睑提肌后退术、Müller肌切除联合上睑提肌后退术、上睑提肌与Müller肌延长术，以及改良上睑提肌中央腱膜切断联合Müller肌离断术。迄今尚无证据表明某一种技术优于其他方法。此类手术可经皮肤或结膜路径完成，通常仅需局部麻醉，操作简便、手术时间短。病例系列研究显示，尽管患者术后症状改善，但疗效仍具高度不可预测性，且无论手术经验或既往干预如何，约20%患者对手术结果不满意。
6.2 植入物手术
对于重度TED上睑下垂或其他手术效果不佳者，植入物手术是可行选择。Callahan率先采用隔膜材料治疗TED上睑下垂，主张上睑提肌后退10 mm，并以胫骨前肌或胶原膜作为隔膜。随后其团队提出巩膜移植是植入手术的最佳选择。此后，各类隔膜移植物包括分层耳软骨、保存巩膜及阔筋膜等得到广泛应用，但移植物相关并发症如眼睑增厚、囊肿形成可能影响眼部外观。有研究采用牛脱细胞真皮基质作为改良隔膜移植物用于上睑提肌延长，在改善重度TED相关上睑下垂症状与体征的同时，减少了并发症发生。
6.3 睑裂缩短术
睑裂缩短术经研究者改良后，近年被认为是疗效最确切的手术技术。其优势包括局部麻醉、操作相对简单、手术时间短、无需植入物或缝线牵引、适用于各程度上睑退缩、上睑高度与轮廓预测性佳、无需术中过矫、术后睑裂高度稳定，且可在术后2周内通过牵引与按摩调整上睑高度与形态，同样适用于重建手术。部分TED相关上睑异常患者治疗后仍遗留眼睑皮肤肿胀，可能与眶脂体容积增加、眼轮匝肌下脂肪增多及眼轮匝肌下脂肪垫扩张导致眉弓上抬有关。TED眼睑重建手术通常在非急性期或其余手术后实施，部分学者主张同期行眼眶减压术与美容性眼睑手术，可通过重睑切口适当去除部分眼轮匝肌下或眶隔脂肪，以保障美学效果。
6.4 眼眶减压手术
眼眶减压术可通过缓解眼球突出症状改善上睑异常。对于同时存在眼球突出与上睑退缩的TED患者，研究者开始探索同期行眼眶减压与上睑退缩矫正术的可行性。首项比较同期与分期手术的对照研究显示两组疗效相似。另一项回顾性研究比较联合眼眶减压、眼睑及斜视手术与分期手术的差异，发现两组MRD1及术后复视发生率无显著差异。这些研究表明，对于重度TED相关上睑异常患者，联合上睑矫正与眼眶减压手术可获得良好预后，值得进一步研究推广。
7 结论
甲状腺眼病上睑异常的治疗研究历经近百年发展，已建立起涵盖保守治疗、局部注射、全身药物治疗及手术矫正的综合诊疗体系。药物治疗领域，IGF-1R拮抗剂、Linsitinib及西罗莫司等新药的引入，突破了单纯糖皮质激素治疗的局限，为患者提供了高效的新选择。手术干预方面，植入物置入、睑裂缩短术及眼眶减压联合眼睑矫正等技术持续优化，为静止期或非手术治疗无效的上睑退缩提供了可靠解决方案，手术时机的选择也日趋成熟。尽管TED上睑异常诊疗研究取得显著进展，诸多挑战仍待解决：缺乏BTX-A与TA等不同治疗方案的比较研究，医用甲壳素注射及中西医结合疗法尚缺大样本多中心循证证据，新兴靶向生物制剂的临床应用数据不足。治疗的最佳时机与联合策略仍存争议，如活动期与静止期的界定、生物制剂与局部注射或手术的序贯或联合应用等，均需大规模临床试验进一步规范。未来，深入阐明IGF-1R与TSHR等关键信号通路，将推动更高效低毒靶向生物制剂的研发；人工智能技术将进一步融入图像量化、手术规划及预后预测；眼科、内分泌科、放射科及放疗科等多学科协作（MDT）模式将广泛普及。TED上睑异常的诊疗将朝着更精准、靶向、智能及整体的方向发展，助力临床医师为不同患者群体提供最优的治疗时机与方案。
