《Frontiers in Endocrinology》：Association between the fibrosis-4 index and carotid atherosclerosis in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus: a cross-sectional study
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目的：本研究旨在探讨纤维化-4（FIB-4）指数与2型糖尿病（T2DM）患者糖尿病相关血管并发症之间的关联。主要结局为颈动脉粥样硬化（CAS），次要结局为下肢动脉疾病（LEAD）和糖尿病周围神经病变（DPN）。方法：这项横断面研究纳入了1,045例T2DM患者
目的：本研究旨在探讨纤维化-4（FIB-4）指数与2型糖尿病（T2DM）患者糖尿病相关血管并发症之间的关联。主要结局为颈动脉粥样硬化（CAS），次要结局为下肢动脉疾病（LEAD）和糖尿病周围神经病变（DPN）。方法：这项横断面研究纳入了1,045例T2DM患者。采用Logistic回归模型评估FIB-4与CAS、LEAD和DPN风险之间的关联。进行限制性立方样条（RCS）分析以评估潜在的非线性关系。使用受试者工作特征（ROC）曲线确定FIB-4对每个结局的区分性能。进行亚组分析以评估不同患者分层中关联的稳健性。结果：在调整潜在混杂因素后，较高的FIB-4水平与CAS风险增加相关。在完全调整模型中，以最低FIB-4四分位数为参考，第二、第三和第四四分位数的CAS比值比分别为1.16（95% CI：0.79–1.72）、1.75（95% CI：1.19–2.58）和2.04（95% CI：1.39–3.00）。RCS分析显示FIB-4与CAS风险之间存在非线性关联（P < 0.001）。FIB-4对CAS的区分性能有限，曲线下面积（AUC）为0.579，最佳截断值为0.94。对于LEAD和DPN，观察到较弱但相似的关联，其中LEAD的区分能力（AUC = 0.587）略高于DPN（AUC = 0.532）。亚组分析总体上支持这些发现的稳定性。结论：在T2DM患者中，升高的FIB-4与CAS和LEAD风险显著相关，其中与CAS的关联最强。经多变量调整后，FIB-4与DPN之间的关联未达到统计学显著性。FIB-4可作为T2DM糖尿病相关大血管并发症（尤其是CAS）风险分层的简单实用的辅助标志物。
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）与2型糖尿病（T2DM）常共存，显著增加心血管疾病风险，而后者是此类患者的首要死因。颈动脉粥样硬化（CAS）作为未来不良心血管事件的可靠替代标志物，在MASLD患者中已被证实与肝纤维化（而非单纯脂肪变性）密切相关。非侵入性纤维化指标（如纤维化-4（FIB-4）指数）为临床风险分层提供了实用工具。尽管多项横断面和纵向研究在西方及东亚队列中报道了FIB-4与颈动脉内膜中层厚度（cIMT）及斑块形成的正向关联，但针对中国T2DM人群的横断面证据仍有限，且FIB-4与其他糖尿病相关并发症（如下肢动脉疾病（LEAD）和糖尿病周围神经病变（DPN））的关系尚未充分阐明。为此，研究人员在《Frontiers in Endocrinology》发表了该项横断面研究，旨在系统评估FIB-4与CAS的关联，并将LEAD和DPN作为次要结局进行探索，以明确FIB-4作为亚临床动脉粥样硬化风险分层标志物的潜在价值。
研究人员开展的研究纳入了2021至2024年间于天津医科大学总医院内分泌与代谢科治疗的1,045例T2DM患者（年龄45-80岁，排除酒精性肝病、其他肝病及急性并发症等）。通过Logistic回归分析FIB-4四分位数与CAS、LEAD及DPN的关联，采用限制性立方样条（RCS）评估非线性关系，利用受试者工作特征（ROC）曲线计算曲线下面积（AUC）及最佳截断值，并进行亚组分析（按性别、年龄、体重指数（BMI）、高血压分层）验证结论的稳健性。
主要关键技术方法（不超过250字）：研究队列为单中心来源（天津医科大学总医院）。关键技术包括：1）FIB-4指数计算：基于年龄、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）及血小板计数（PLT）的标准化公式；2）CAS及LEAD的超声评估：采用统一标准定义斑块（内膜中层厚度≥0.5 mm或局部增厚>1.5 mm）；3）DPN评估：使用密歇根神经病变筛查工具（MNSI），体格检查评分≥2.5分确诊；4）统计分析：多变量Logistic回归（调整性别、吸烟、饮酒、BMI、空腹血糖（FBG）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、糖化血红蛋白A1c（HbA1c）、甘油三酯（TG）、血清尿酸（SUA）、肌酐（Cr）、高血压）；RCS分析（三节点）；ROC曲线及约登指数确定截断值；亚组分析（性别、年龄<60岁或≥60岁、BMI<24或≥24 kg/m
2、高血压状态）。所有检验为双侧，P<0.05为显著性。
研究结果：
3.1 基线特征
通过四分位数分层比较，发现年龄随FIB-4升高而增加（P<0.001），舒张压（DBP）在较高四分位中略降（P=0.017）。CAS、LEAD及DPN的患病率均随FIB-4升高而显著增加（P<0.05），其中CAS从Q1的47.53%升至Q4的64.37%，呈先升后趋平趋势。
3.2 FIB-4与临床参数的相关性
Spearman相关分析显示，FIB-4与年龄（r=0.325）、Cr（r=0.081）、AST（r=0.669）及HbA1c（r=0.071）呈正相关（P<0.05），与BMI（r=-0.074）、DBP（r=-0.070）、ALT（r=-0.462）及GGT（r=-0.246）呈负相关（P<0.05），与收缩压（SBP）、FBG、SUA及血脂参数无显著相关。
3.3 FIB-4四分位数与CAS的关联
多变量Logistic回归（Q1为参照）显示，未调整模型（模型1）中Q3和Q4的CAS比值比（OR）分别为1.89（95%CI：1.30-2.75）和2.18（1.50-3.17），Q2无显著关联（OR=1.22）。调整性别、吸烟、饮酒（模型2）后结果类似。完全调整模型（模型3）中，Q3（OR=1.75，95%CI：1.19-2.58）和Q4（OR=2.04，1.39-3.00）仍显著。对于次要结局，LEAD在Q3（OR=1.60，1.06-2.41）和Q4（OR=1.88，1.24-2.84）中显著升高，而DPN在各四分位均无显著关联（P>0.05）。
3.4 FIB-4与CAS的非线性关联
RCS分析显示FIB-4与CAS风险存在显著总体及非线性关联（总体P<0.0001，非线性P<0.0001）。CAS风险在较低FIB-4水平时陡增，随后趋于平缓，曲线在FIB-4约1.06处跨越OR=1参考线。对于LEAD，总体关联显著（P=0.0012），但非线性成分未达统计学意义（P=0.0853）；DPN的总体及非线性关联均不显著（P分别为0.2620和0.1555）。
3.5 FIB-4对CAS的诊断性能
ROC分析显示FIB-4对CAS的区分性能有限，AUC为0.579（95%CI：0.546-0.616），最佳截断值0.94，敏感度63.7%，特异度51.2%。对LEAD的AUC为0.587（0.552-0.626），对DPN为0.532（0.492-0.568），均较低。
3.6 FIB-4与CAS关联的亚组分析
亚组分析显示，较高FIB-4与CAS风险增加在女性、年龄<60岁、不同BMI分层及有无高血压亚组中达到统计学显著性，但在男性和年龄≥60岁亚组中不显著。各分层因素间无显著交互作用（P for interaction>0.05），表明关联总体一致。
讨论部分：研究人员系统评估了FIB-4与T2DM患者糖尿病相关并发症的关联，发现FIB-4与CAS风险呈最强且最一致的独立关联，呈剂量-反应及非线性模式。但区分性能有限（AUC约0.58），故FIB-4不宜作为独立诊断工具，而应作为简易、低成本的辅助分层标志物，提示需进一步行颈动脉超声等影像学评估。由于FIB-4由年龄、AST、ALT及PLT计算得出，其与CAS的关联可能反映肝纤维化、衰老、肝酶改变及整体代谢负荷的共同影响。与CAS相比，FIB-4与LEAD和DPN的关联较弱，可能源于结局评估方法差异（超声 vs. MNSI）及疾病特征不同。研究局限性包括横断面设计无法推断因果、单中心、残余混杂、无直接肝纤维化评估及缺乏空腹胰岛素数据。未来需多中心前瞻性研究完善。
结论翻译：在T2DM患者中，较高FIB-4水平与CAS风险显著增加相关，呈现四分位数间的剂量-反应关系及FIB-4与CAS风险的非线性关联。经多变量调整后该关联仍显著，且在各亚组中基本一致（尽管在年龄和高血压状态下存在差异）。尽管FIB-4对CAS的识别区分性能有限，但其仍可作为简便易得的血管风险分层辅助标志物。需要前瞻性研究证实这些发现并进一步阐明FIB-4与T2DM大血管并发症之间的生物学机制。
