《Frontiers in Immunology》：Disproportionality analysis of drug-related interstitial lung disease in patients with head and neck squamous cell carcinoma: a signal mining study
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背景：随着新型治疗药物的广泛使用，越来越多的药物被证实与间质性肺病（ILD）相关。然而，关于头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者中ILD报告信号的真实世界证据仍然有限。方法：研究人员使用美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库从2004年第一季
背景：随着新型治疗药物的广泛使用，越来越多的药物被证实与间质性肺病（ILD）相关。然而，关于头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者中ILD报告信号的真实世界证据仍然有限。方法：研究人员使用美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库从2004年第一季度到2025年第一季度的数据进行了信号挖掘研究。纳入符合条件的HNSCC患者中与ILD相关的不良事件报告。采用报告比值比（ROR）和信息成分（IC）相结合进行比例失衡分析。使用描述性统计和Weibull分布模型分析发病时间（TTO）。结果：共纳入FAERS数据库中513例与HNSCC治疗相关的ILD患者。中位年龄为68.00岁（IQR 60.00-75.00），中位体重为56.00kg（IQR 47.80-68.00），共涉及42种药物。基于ROR和IC，三种药物显示出明确的阳性ILD信号：西妥昔单抗[cetuximab，ROR=1.46（95%CI: 1.22-1.74），IC=0.36（95%CI: 0.12-0.60）]，纳武利尤单抗[nivolumab，ROR=1.67（95%CI: 1.35-2.06），IC=0.61（95%CI: 0.30-0.90）]和帕博利珠单抗[pembrolizumab，ROR=2.39（95%CI: 1.93-2.96），IC=1.06（95%CI: 0.74-1.35）]。此外，依托泊苷[etoposide]显示出阳性ROR[ROR=4.51（95%CI: 1.41-14.43）]但阴性IC[IC=2.11（95%CI: -0.26-2.72）]。药物类别分析显示，抗EGFR单克隆抗体[ROR=1.45（95%CI: 1.21-1.72），IC=0.35（95%CI: 0.11-0.59）]和PD-1/PD-L1抑制剂[ROR=2.14（95%CI: 1.80-2.54），IC=0.72（95%CI: 0.49-0.95）]是ILD阳性安全信号类别。中位TTO为32.00天（IQR 14.00-73.50），α=61.70（95%CI 52.98-71.85），β=0.83（95%CI 0.76-0.90），ILD主要表现为早期发病。结论：与HNSCC治疗相关的ILD报告主要集中在抗EGFR单克隆抗体和PD-1/PD-L1抑制剂上，治疗早期是关键窗口期，需要在临床实践中加强ILD监测。鉴于自发报告数据，无法确认因果关系，需要进一步验证。
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球常见的恶性肿瘤，其治疗模式已从传统化疗转向以靶向和免疫治疗为主的精准策略。然而，药物相关性间质性肺病（ILD）作为一种严重不良反应，在HNSCC患者中尤其值得警惕，因为该人群常伴有吸烟史、基础肺病（如慢性阻塞性肺疾病）和放疗史，易发生药物相关ILD。既往研究多集中于非小细胞肺癌和黑色素瘤，针对HNSCC的ILD风险研究有限，多为病例报告或小样本回顾性研究，缺乏基于真实世界数据的系统性评估。为此，研究人员基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库，采用比例失衡分析（disproportionality analysis）方法，系统评估HNSCC治疗药物的ILD报告信号，旨在填补这一空白，为临床管理和药物监管提供证据。该论文发表在《Frontiers in Immunology》。
本研究采用的关键技术方法包括：数据来源于FAERS数据库（2004年第一季度至2025年第一季度），经严格去重后纳入HNSCC患者中42种药物的不良事件报告。使用报告比值比（ROR）和信息成分（IC）联合进行信号检测，信号生成标准为“ILD报告≥3，ROR 95%CI下限>1，且IC 95%CI下限>0”。采用描述性统计和Weibull分布模型分析发病时间（TTO），并用Kaplan-Meier曲线展示分布特征。此外，还进行了仅基于医疗专业人员报告的比例失衡分析以验证结果可靠性。
**3.1 Descriptive analysis（描述性分析）**
共纳入513例HNSCC相关ILD患者，其中男性占72.71%，中位年龄68.00岁，中位体重56.00kg，主要来自日本、德国和美国。99.42%为严重报告，住院率59.84%，死亡率41.72%。表明ILD事件以严重结局为主。
**3.2 Disproportionality analysis（比例失衡分析）**
基于ROR和IC联合标准，三种药物显示明确阳性信号：西妥昔单抗（cetuximab）[ROR=1.46（95%CI: 1.22-1.74），IC=0.36（95%CI: 0.12-0.60）]、纳武利尤单抗（nivolumab）[ROR=1.67（95%CI: 1.35-2.06），IC=0.61（95%CI: 0.30-0.90）]和帕博利珠单抗（pembrolizumab）[ROR=2.39（95%CI: 1.93-2.96），IC=1.06（95%CI: 0.74-1.35）]。依托泊苷（etoposide）仅显示阳性ROR但阴性IC。药物类别分析表明，抗EGFR单克隆抗体[ROR=1.45（95%CI: 1.21-1.72），IC=0.35（95%CI: 0.11-0.59）]和PD-1/PD-L1抑制剂[ROR=2.14（95%CI: 1.80-2.54），IC=0.72（95%CI: 0.49-0.95）]均为ILD阳性信号类别，且PD-1/PD-L1抑制剂信号更强。
**3.3 Time to onset analysis（发病时间分析）**
共280例有效TTO记录，中位TTO为32.00天（IQR 14.00-73.50），α=61.70（95%CI 52.98-71.85），β=0.83（95%CI 0.76-0.90）。48.93%的ILD病例在用药后30天内发生，79.64%在90天内发生，提示早期发病为主，但需警惕晚期发病。不同药物TTO有差异：西妥昔单抗中位29天，帕博利珠单抗29天，纳武利尤单抗52天，三者β值均<1，表明早期用药阶段是ILD风险关键期。致死与非致死病例TTO无显著差异，男性TTO显著长于女性（可能与HNSCC以男性为主有关），不同年龄组TTO无显著差异。
**3.4 Disproportionality analysis by healthcare professionals（医疗专业人员报告的比例失衡分析）**
仅纳入医疗专业人员报告后，纳武利尤单抗[ROR=2.10（95%CI: 1.68-2.63），IC=0.83（95%CI: 0.50-1.13）]和帕博利珠单抗[ROR=2.84（95%CI: 2.23-3.62），IC=1.25（95%CI: 0.88-1.57）]信号更明确，而西妥昔单抗和依托泊苷仅满足ROR阳性标准，IC信号未达阳性。这进一步支持免疫治疗与ILD的关联更强。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究首次基于FAERS数据库系统识别HNSCC治疗中药物相关ILD的安全信号，确认PD-1/PD-L1抑制剂和抗EGFR单克隆抗体为阳性信号药物，且PD-1/PD-L1抑制剂信号更强，填补了该领域真实世界证据的空白。与既往研究一致，ILD发病时间多为早期（中位32天），且免疫治疗相关ILD信号在医疗专业人员报告中更可靠。研究局限性包括自发报告系统的报告偏倚、漏报、数据缺失，以及缺乏肿瘤分期、基础肺病、放疗史等关键临床信息。因此，不能确认因果关系，需进一步验证。
研究结论翻译如下：与HNSCC治疗相关的ILD报告主要集中在抗EGFR单克隆抗体和PD-1/PD-L1抑制剂上，治疗早期是关键窗口期，需要在临床实践中加强ILD监测。鉴于自发报告数据，无法确认因果关系，需要进一步验证。
