《Frontiers in Human Neuroscience》：Association between early cognitive rehabilitation and long-term cognitive recovery in patients with mild traumatic brain injury: a retrospective cohort study
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目的：探讨早期认知康复（E-CR）与轻度创伤性脑损伤（mTBI）患者长期认知、功能及生物标志物结局之间的关联。方法：本项单中心回顾性队列研究纳入185例完成至少12个月随访的mTBI患者。E-CR定义为损伤后30天内至少接受3次认知康复疗程，而未在30天内接受
目的：探讨早期认知康复（E-CR）与轻度创伤性脑损伤（mTBI）患者长期认知、功能及生物标志物结局之间的关联。方法：本项单中心回顾性队列研究纳入185例完成至少12个月随访的mTBI患者。E-CR定义为损伤后30天内至少接受3次认知康复疗程，而未在30天内接受康复或在30天后启动康复的患者被归类为非早期认知康复（Non-early-CR）组。认知结局采用6个月和12个月时的蒙特利尔认知评估（MoCA）评分评估，功能结局包括日常生活活动能力（ADL）、格拉斯哥预后扩展量表（GOS-E）以及重返工作或学习情况。血清神经丝轻链（NfL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和白细胞介素-6（IL-6）作为探索性生物标志物进行纵向分析。结果：在185例患者中，E-CR组91例，Non-early-CR组94例。两组基线特征具有可比性。在12个月时，E-CR组显示出比Non-early-CR组更显著的MoCA改善（ΔMoCA：7.03 vs. 3.01，p < 0.001），且达到MoCA ≥26的患者比例更高（34.1% vs. 7.4%）。调整年龄、教育程度、入院格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分和基线MoCA评分后，E-CR仍与MoCA改善独立相关。E-CR组还表现出更好的ADL和GOS-E结局。探索性生物标志物分析显示，在6个月和12个月时，E-CR组的NfL、GFAP和IL-6水平较低。结论：E-CR与mTBI患者更好的长期认知和功能结局以及更有利的探索性生物标志物轨迹相关。需要前瞻性研究来确认因果关系并阐明潜在机制。
该研究发表于《Frontiers in Human Neuroscience》。目前多数轻度创伤性脑损伤（mTBI）患者在数天至数周内完全恢复，但约15%至30%的患者经历持续数月的认知障碍，其神经生物学基础涉及弥漫性轴索损伤、突触功能障碍及持续性神经炎症。传统观念认为mTBI是良性自限性疾病，但持久性缺陷挑战了这一认知。从神经可塑性角度看，伤后早期可能是关键治疗窗口，外部刺激可促进突触重塑并减轻继发性神经炎症级联反应。然而临床上mTBI的认知症状管理多为观察性或对症处理，结构化认知康复在中重度TBI中有效，但在mTBI中的作用远未明确，患者常因初期表现轻微、随访体系不足或缺乏标准化路径而错过关键可塑性窗口。此外，康复相关恢复的神经生物学相关性研究不足，早期认知康复（CR）是否伴随神经损伤标志物如NfL、GFAP、IL-6的更快消退及其与认知表现的关系尚不清楚。为填补此空白，研究人员开展了一项回顾性队列研究，检验伤后30天内启动的E-CR与mTBI患者认知恢复、日常功能及社会重整合的关联，并作为次要探索目标纵向评估血清NfL、GFAP和IL-6水平以确定生物标志物轨迹是否平行于认知改善。
研究人员在汉中市中医医院纳入2023年7月至2025年6月期间诊断为mTBI且格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分13至15、完成至少12个月随访的185例患者，分为E-CR组（伤后30天内至少3次认知康复）与Non-early-CR组。认知结局采用蒙特利尔认知评估（MoCA）在6及12个月评估，功能结局包括日常生活活动能力（ADL）采用Barthel指数、格拉斯哥结局量表扩展版（GOS-E）及重返工作学习。血清生物标志物NfL、GFAP、IL-6在基线和6、12个月采用Simoa平台等测量。统计采用t检验、卡方、多变量线性回归及线性混合效应模型（LMM）等。
研究结果如下。基线特征：共185例mTBI患者，E-CR组91例，Non-early-CR组94例，两组在年龄、性别、教育年限、基线MoCA、入院GCS及轻微CT发现等变量上无显著差异，E-CR组平均康复启动时间为伤后4.85 ± 2.54天，两组基线具有可比性。MoCA评分变化与认知正常比例：E-CR组在6个月和12个月时MoCA评分均显著高于Non-early-CR组，12个月时ΔMoCA为7.03 ± 3.06对比3.01 ± 2.08（p < 0.001），12个月时MoCA ≥26比例达34.1%对比7.4%，表明E-CR与持续认知功能改善及更高认知正常化可能性相关。MoCA评分改善的多变量分析：调整协变量后，E-CR组ΔMoCA平均增加4.079分（β = 4.079，95% CI：3.321至4.836，p < 0.001），且E-CR组内康复启动距受伤天数越早与更好认知结局显著负相关（β = ?0.494，p < 0.001），证实E-CR与更大认知改善独立相关。功能结局与社会重整合：12个月时E-CR组ADL评分更高（90.56 ± 7.74 vs. 74.28 ± 9.80，p < 0.001），ADL ≥ 90比例54.9% vs. 6.4%，GOS-E ≥ 5比例61.5% vs. 28.7%（p < 0.001），重返工作学习率53.8% vs. 40.4%（p = 0.0928），显示E-CR与更佳日常功能独立及整体功能结局相关。康复频率与MoCA改善的剂量反应关系：按疗程分≤4、5–7、≥8次，ΔMoCA随频率增加而显著升高（趋势p = 1.81 × 10?7），≥8次组达9.30 ± 3.53，Pearson相关r = 0.51（p = 1.81 × 10?7），存在明确剂量反应关系。不同康复模式与MoCA改善的关联：记忆、语言、注意力、执行功能训练四亚组间MoCA改善无统计学差异（6月p = 0.756，12月p = 0.137），无特定模块显优越性。血清生物标志物的组间差异：基线T1时NfL、GFAP、IL-6无差异；T2及T3时E-CR组logNfL、logGFAP、logIL-6均显著低于Non-early-CR组（均p < 0.001），表明E-CR与神经轴索损伤及炎症标志物更显著下降相关。血清生物标志物的纵向变化：LMM显示三组标志物的Group × Time交互作用均显著（logNfL F = 26.025，logGFAP F = 21.500，logIL-6 F = 12.945，均p < 0.001），Time主效应显著，康复频率与标志物水平呈适度显著负相关（均p < 0.05），E-CR组生物标志物纵向下降更陡。事后两两比较：E-CR组内T1至T2、T1至T3所有标志物显著下降（调整后p < 0.001），Non-early-CR组各时间点无显著变化；组间T1无差异，T2及T3时E-CR组均显著更低，分歧在6个月显现并于12个月扩大。血清生物标志物与认知结局的关联：三者与6及12个月MoCA均负相关的（如12个月logNfL r = ?0.319，p < 0.001）；多变量回归中纳入生物标志物后E-CR的β从3.791降至2.302，提示部分认知获益可能由神经轴索损伤及炎症减轻介导。
讨论部分总结指出，本研究基于真实世界回顾性队列显示E-CR与mTBI患者长期认知及功能恢复改善相关，血清NfL、GFAP、IL-6更明显下降提供了潜在神经生物学相关性线索，其下降并行于临床改善，可能反映神经结构修复、炎症调节及功能网络恢复，与伤后神经可塑性窗口观察共鸣，但属假设生成性观察而非确立因果机制，需正式中介分析验证。不同训练模块无优劣之分支持早期结构化认知挑战本身而非特定模块关联获益。MoCA ≥26比例低源于样本教育年限约8–9年及宽年龄范围，非不成比例损伤，未来需用教育调整界值。临床意义在于为中重度TBI外mTBI亦受益于结构化持续认知康复提供证据，康复强度呈剂量反应关系关键。局限性包括回顾性选择偏倚与残杂混杂、MoCA和Barthel指数未能完全捕捉细微缺陷、个体化方案限制特定成分判定、仅单次非增强头CT无MRI评估微结构损伤、Non-early-CR组含无康复与延迟康复致无法区分时机与总暴露。
结论部分翻译：总之，这项真实世界队列研究表明，早期认知康复（E-CR）与轻度创伤性脑损伤（mTBI）患者长期认知表现、功能独立性及整体恢复的显著改善相关。血清神经轴索损伤及炎症生物标志物的同步下降表明，早期结构化认知参与可能有助于神经稳定和恢复，尽管明确的因果机制仍有待确定。这些发现支持了在伤后早期启动认知康复的潜在价值，并强调在mTBI照护中需更多关注结构化随访与及时干预。未来有必要开展结合多模态神经生物学测量的多中心前瞻性研究，以验证这些结果并阐明早期认知康复、生物标志物变化与神经或功能恢复之间的关系。
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