吡哆醇依赖性和其他吡哆醇反应性癫痫——21名儿童队列中表型重叠与长期预后的见解

《Frontiers in Neurology》：Pyridoxine-dependent and other pyridoxine-responsive epilepsies—insights into phenotype overlapping and the long-term outcome in a cohort of 21 children

　　

摘要
目的：评估吡哆醇反应性惊厥（pyridoxine-responsive seizures, PRS）患儿的病因、表型和长期预后，并确定预后预测因素。
方法：本研究纳入2006年至2025年在研究人员所在医院接受治疗的所有吡哆醇反应性惊厥患儿。所有病例均进行系列视频脑电图（electroencephalography, EEG）、脑磁共振成像（MRI）、代谢分析、遗传学分析（外显子测序）和心理评估。所有患者分为两组：与ALDH7A1、PNPO和PLPBP致病性变异相关的吡哆醇依赖性癫痫（pyridoxine-dependent epilepsy, PDE）患者（I组）和因其他病因导致的吡哆醇反应性癫痫（pyridoxine-responsive epilepsy, PRE）患者（II组）。早期发作的惊厥首先使用抗惊厥药物（antiseizure medication, ASM）治疗，如果至少两种ASM未能控制惊厥，则给予吡哆醇（100?mg/天，静脉注射）。分析参数包括惊厥发作年龄、从惊厥发作到引入吡哆醇的时间、脑MRI、惊厥类型、病因、ASM和预后预测因素。预后包括惊厥控制和神经发育。使用Mann-Whitney检验、Fisher精确检验和Firth惩罚逻辑回归进行统计学显著性检验。
结果：共纳入21例患者：I组10例，II组11例，病因各异。两组的中位惊厥发作年龄均为2天（范围1-11天）。Mann-Whitney U检验显示两组之间无显著差异（p=0.79）。从惊厥发作到吡哆醇治疗的中位时间在PDE组为12天（范围1-61天），在PRE组为10天（范围1-98天），差异无统计学意义（p=0.65）。发育迟缓见于6/10（60%）的PDE患者和5/11（45.5%）的PRE患者。惊厥自由在8/10（80%）的PDE患者和8/11（72.7%）的PRE患者中实现。MRI异常见于8/10（80%）的PDE患者和7/11（63.6%）的PRE患者。这些参数在两组之间的差异无统计学意义。
讨论：PDE和PRE之间的病因异质性和表型重叠、非典型表现以及无论遗传和神经影像学发现如何，对吡哆醇的初始反应良好，提示当两种ASM失败时，应在所有婴儿中引入吡哆醇。尽管进行了适当的吡哆醇治疗，仍有超过一半的PDE患者出现发育迟缓和耐药性惊厥，提示潜在机制的复杂性。

吡哆醇反应性惊厥（pyridoxine-responsive seizures, PRS）包括吡哆醇依赖性癫痫（pyridoxine-dependent epilepsy, PDE）和其他吡哆醇反应性癫痫（pyridoxine-responsive epilepsy, PRE），其中PDE由ALDH7A1、PNPO、PLPBP等基因的致病性变异导致，影响吡哆醇或吡哆醛-5'-磷酸（pyridoxal-5'-phosphate, PLP）的生物利用度，引起早期发作性惊厥和癫痫性脑病。目前存在的主要问题包括：PDE与PRE在病因、表型上高度重叠，非典型表现（如晚发型、初始对ASM部分有效）常见，且长期预后及预测因素尚不明确。因此，研究人员开展本研究，旨在评估儿童PRS的病因、表型和长期结局，并确定预后预测因素。研究纳入2006年至2025年在一家医院治疗的21例PRS患儿，分为PDE组（10例）和PRE组（11例），通过系列视频脑电图（EEG）、脑MRI、代谢分析、遗传学分析（外显子测序）和心理评估，分析发作年龄、治疗时间、病因、惊厥类型、MRI异常、ASM需求等参数，并比较两组预后，使用Mann-Whitney检验、Fisher精确检验和Firth惩罚逻辑回归进行统计分析。研究得出重要结论：PDE与PRE在发作年龄、临床表现、MRI异常频率和治疗时间上无显著差异，临床难以区分；但PDE患者更常见脑病（9/10 vs 3/11），而PRE患者早产更多见（4/11 vs 1/10）。尽管吡哆醇治疗有效，但PDE组仍有60%出现发育迟缓，45.5%的PRE组有发育迟缓，且部分患者有耐药性惊厥。MRI异常可能与更多ASM需求和发育迟缓相关，但无统计学意义。治疗时机（早于1周、1周至1月、晚于1月）对预后的影响也未达统计学显著。该研究发表在《Frontiers in Neurology》，强调了病因异质性和表型重叠，建议所有婴儿在两种ASM失败后尝试吡哆醇，并指出需要进一步研究阐明潜在机制。

主要关键技术方法：队列来源为2006年至2025年在该医院治疗的21例PRS患儿。主要方法包括：系列视频EEG（按国际10-20系统放置电极，记录治疗前后脑电图，评估电生理改善）；脑MRI扫描；代谢分析（部分病例检测尿/血浆α-氨基己二酸半醛（α-AASA）和血浆/脑脊液哌啶酸（PA）或吡哆胺浓度）；遗传学分析（外显子测序）。分组标准：PDE组需检出ALDH7A1、PNPO、PLPBP的双等位基因致病/可能致病变异；PRE组为至少两种ASM（包括苯妥英或卡马西平）失败后，临床和/或EEG对吡哆醇有反应，但无上述基因变异。吡哆醇试验方案：初始100 mg/天静脉注射，连续2天，随后口服20-30 mg/kg/天，累积500 mg后评估疗效。统计学方法采用Mann-Whitney U检验、Fisher精确检验、Firth惩罚逻辑回归和Cochran-Armitage趋势检验。

研究结果：3.1 吡哆醇依赖性癫痫患者：10例，其中ALDH7A1 7例、PNPO 2例、PLPBP 1例。中位发作年龄2天，1例非典型晚发型（4个月起病）。初始发作类型以局灶性阵挛（9/10）和多灶性阵挛（5/10）为主，9例有脑病。EEG显示发作性放电或爆发抑制。MRI异常包括白质异常、胼胝体发育不全、脑室增大等。长期随访（平均8.2年）中，80%实现惊厥自由，但60%有发育迟缓，6例有复发性惊厥。3.2 吡哆醇反应性癫痫患者：11例，病因包括早产/缺氧缺血性脑病（4例）、SLC13A5变异（2例）、脑血管意外（1例）、未知（4例）。中位发作年龄2天，早产（5/11）较常见，仅3例有脑病。EEG显示爆发抑制（6例）或多灶性放电（4例）。MRI异常包括缺氧缺血性改变、白质萎缩等。随访（平均6年）中，72.7%实现惊厥自由，45.5%有发育迟缓，3例有复发性惊厥。3.3 预后：两组发育迟缓和惊厥自由率无显著差异。3.3.1 PDE患者预后预测因素：按治疗时机（<1周、1周-1月、>1月）分组，发育迟缓频率增加（67%、75%、100%），惊厥自由率降低（67%、50%、50%），但均无统计学意义（Fisher p>0.05，Cochran-Armitage p>0.05）。MRI异常患者更常需要额外ASM（4/8 vs 0/2），但无统计学意义；接受赖氨酸限制饮食的患者无需额外ASM。3.3.2 PRE患者预后预测因素：治疗时机与预后无显著关联；MRI异常与ASM需求、发育迟缓、惊厥自由、多惊厥类型均无显著关联（Fisher p>0.05，逻辑回归OR接近1）。

讨论部分总结：PDE与PRE在病因、表型上高度重叠，非典型表现常见，且对吡哆醇的初始反应良好，无论遗传和神经影像学结果如何，均建议在两种ASM失败后对所有婴儿引入吡哆醇。尽管吡哆醇治疗适当，但超过一半PDE患者仍有发育迟缓，一定比例患者存在耐药性惊厥，提示潜在机制的复杂性。分析的所有临床参数均未显示显著的预后预测价值。研究结论：病因异质性和表型重叠，以及非典型PDE表现和良好的初始吡哆醇反应，支持在所有两种ASM失败的婴儿中引入吡哆醇。尽管吡哆醇治疗适当，超过一半PDE患者出现发育迟缓，且一定比例患者持续有耐药性惊厥。所分析的临床参数均无显著预测价值，提示PDE和PRE潜在机制的复杂性。研究局限性为样本量小，统计效力不足，需进一步国际试验和协作以改善预后。