较低的血清25-羟基维生素D水平预测2型糖尿病中远端对称性多发性神经病变（DSPN）的较高风险，并与DSPN严重程度呈非线性关联

《Frontiers in Endocrinology》：Lower serum 25-hydroxyvitamin D levels predict higher risk of DSPN in type 2 diabetes, and exhibit a non-linear association with the severity of DSPN

　　

背景：先前的研究提示维生素D可能与远端对称性多发性神经病变（DSPN）存在关联，但这些结果并不一致。此外，很少有研究探讨维生素D水平与DSPN严重程度之间的线性关系，且尚未确定明确的临床阈值。因此，本研究调查了血清25-羟基维生素D [25^(OH)D]水平与DSPN风险及严重程度之间的关系，特别关注建立具有临床意义的切点以进行风险分层。方法：这项多中心横断面研究纳入了2022年6月至2023年5月期间来自中国福建省四家医院的569名2型糖尿病（T2DM）成人患者。采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定血清25^(OH)D₂、25^(OH)D₃和总25^(OH)D水平。通过标准化五项神经系统检查和密歇根神经病变筛查工具（MNSI）评估DSPN及其严重程度。采用多变量逻辑回归分析检验25^(OH)D与DSPN的关系。进行倾向性评分匹配（PSM）以最小化基线不平衡并验证研究结果的稳健性。采用限制性立方样条（RCS）构建剂量-反应曲线并确定可能的阈值。结果：与非DSPN个体（n=148）相比，DSPN患者（n=421）的25^(OH)D（23.95±5.14 vs. 32.31±5.97 ng/mL）和25^(OH)D₃（22.88±5.11 vs. 31.19±5.70 ng/mL）浓度显著降低（P<0.001）。相比之下，25^(OH)D₂浓度组间差异不显著（P=0.645）。四分位数分析显示，随着25^(OH)D水平升高，DSPN风险呈显著下降趋势（趋势P<0.001）。在控制潜在混杂因素后，25^(OH)D仍然发挥独立保护作用，且这一结论在倾向性评分匹配后仍然成立。RCS分析揭示25^(OH)D与DSPN风险呈线性负相关，而与神经病变严重程度呈非线性关系，拐点约在26.1 ng/mL。进一步检验发现，当25^(OH)D水平低于此点时，DSPN严重程度显著增加。结论：25^(OH)D与DSPN风险呈负相关，并与神经病变严重程度呈非线性关系。值得注意的是，当25^(OH)D水平降至26.1 ng/mL以下时，DSPN严重程度似乎显著加速。因此，25^(OH)D水平有可能成为一个易于获取且临床实用的指标，用于早期筛查和分类DSPN风险。

论文解读：血清25(OH)D水平与2型糖尿病远端对称性多发性神经病变风险及严重程度的关联

研究背景与目的：2型糖尿病（T2DM）全球负担持续加重，其慢性并发症中远端对称性多发性神经病变（DSPN）发病率最高，超过半数患者受累。DSPN早期常无症状，传统神经传导检查对小纤维损伤不敏感，且一旦出现临床症状往往已不可逆，易导致糖尿病足溃疡和截肢等严重后果，因此迫切需要早期筛查指标。既往研究提示维生素D可能与DSPN相关，但结果不一致，且缺乏对维生素D水平与DSPN严重程度线性关系及临床阈值的研究。为此，研究人员开展多中心横断面研究，系统探讨血清25-羟基维生素D [25^(OH)D]水平与T2DM患者DSPN风险及严重程度的关系，并试图确定有临床意义的切点。该论文发表于《Frontiers in Endocrinology》。

主要技术方法：研究纳入2022年6月至2023年5月中国福建省四家医院（福建医科大学附属龙岩第一医院、厦门大学附属龙岩中医院、龙岩博爱医院、上杭县医院）的569名18-79岁T2DM患者。采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定血清25^(OH)D₂、25^(OH)D₃和总25^(OH)D浓度。使用标准化五项神经系统检查和密歇根神经病变筛查工具（MNSI）评估DSPN及其严重程度（MNSI问卷MNSI-Q和体格检查MNSI-PE）。多变量逻辑回归分析独立影响因素；倾向性评分匹配（PSM，1:1近邻匹配，卡钳0.1）平衡基线差异；限制性立方样条（RCS）构建剂量-反应曲线并识别潜在阈值。

研究结果：
3.1 根据DSPN状态的基线特征：DSPN组（n=421）较非DSPN组（n=148）年龄更大、糖尿病病程更长、胰岛素抵抗（IR）水平更高（均P<0.01），但腰围较小（P<0.01）；性别、吸烟、饮酒、日照等无显著差异。
3.2 组间维生素D水平比较及亚组分析：DSPN组总25^(OH)D和25^(OH)D₃浓度显著低于非DSPN组（23.95±5.14 vs. 32.31±5.97 ng/mL；22.88±5.11 vs. 31.19±5.70 ng/mL，均P<0.001），25^(OH)D₂无组间差异（P=0.645）；按性别、年龄、BMI、季节分层后结果一致。
3.3 维生素D水平与DSPN风险的趋势分析：按25^(OH)D四分位数分组，随水平升高DSPN患病率显著下降（趋势P<0.001），Q3（25.8-29.7 ng/mL）和Q4（29.7-56.6 ng/mL）的风险比Q1显著降低（OR分别0.13和0.02）。
3.4 25^(OH)D水平与MNSI评分的关系：DSPN组MNSI-Q和MNSI-PE评分均显著高于非DSPN组（均P<0.001）；两种评分随25^(OH)D水平增加而逐渐降低（P<0.001）。
3.5 DSPN相关因素的逻辑回归分析：单变量回归中年龄、病程、IR为危险因素，25^(OH)D为保护因素（OR=0.73，95%CI: 0.69-0.77，P<0.001）；多变量调整后25^(OH)D保持独立保护作用（OR=0.69，95%CI: 0.65-0.74，P<0.001），逐步调整模型（控制年龄、BMI、性别、吸烟、运动、血压、病程、血脂、HbA1c、IR）中关联稳健。
3.6 PSM分析：PSM匹配后两组基线均衡（SMD<0.1），多变量分析显示25^(OH)D仍与DSPN风险独立负相关（OR=0.67，95%CI: 0.61-0.74，P<0.001），保护效应较匹配前更强。
3.7 RCS分析：25^(OH)D与DSPN风险呈线性负相关（非线性P=0.20）；与MNSI-PE评分呈非线性关系，拐点约26.1 ng/mL，低于此点时保护效应更强（β=-0.50 vs. β=-0.35），表明低水平维生素D与更严重神经病变相关。

讨论与结论：本研究在福建省T2DM患者中证实了DSPN高患病率（73.99%），与既往报道一致。发现年龄和病程为DSPN危险因素，而25^(OH)D是独立保护因素，且与神经病变严重程度呈非线性关系。可能的机制包括维生素D通过维生素D受体参与免疫调节、抗炎、抗氧化、神经营养等作用。研究还发现传统血糖控制指标（FPG、HbA1c）未独立预测DSPN，与ACCORD等试验结果一致，提示维生素D或可作为新的干预靶点。研究优势在于多中心设计、LC-MS/MS准确测定、多层面分析（PSM、RCS）增强稳健性；局限性包括横断面设计无法推断因果、单一样本外推受限。

结论翻译：较低的血清25^(OH)D水平与DSPN风险增加相关，并与神经病变严重程度呈非线性关系。值得注意的是，当25^(OH)D水平降至26.1 ng/mL以下时，DSPN严重程度似乎显著加速。因此，25^(OH)D水平有可能成为早期筛查和分类DSPN风险的易于获取且临床实用的指标。