《Frontiers in Immunology》：Neoadjuvant chemoimmunotherapy versus chemoradiotherapy for esophageal squamous cell carcinoma: a multicenter cohort study
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目的：比较新辅助化学免疫治疗（NCIT）与新辅助化放疗（NCRT）对局部晚期食管鳞状细胞癌（LA-ESCC）的疗效仍存在争议。方法和材料：这项多中心回顾性队列研究纳入了2012年1月至2024年1月期间在7个中国医疗中心接受NCIT或NCRT后行食管切除术的L
目的：比较新辅助化学免疫治疗（NCIT）与新辅助化放疗（NCRT）对局部晚期食管鳞状细胞癌（LA-ESCC）的疗效仍存在争议。方法和材料：这项多中心回顾性队列研究纳入了2012年1月至2024年1月期间在7个中国医疗中心接受NCIT或NCRT后行食管切除术的LA-ESCC患者。主要结局指标为无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。采用倾向评分匹配（PSM）来平衡基线协变量。结果：在入组的2535例患者中，1414例接受了NCIT，1121例接受了NCRT。经过1:1 PSM后，评估了1258例患者（每组629例）。中位随访32.7个月，NCIT组与NCRT组在DFS（风险比[HR]，1.14；95% CI，0.94-1.38；P = .20）和OS（HR，0.98；95% CI，0.77-1.25；P = .89）方面均未观察到显著差异。2年DFS率分别为68.7%（NCIT）和72.0%（NCRT），2年OS率分别为81.3%和83.7%。NCIT在改善无远处转移生存期（DMFS）方面有趋势（HR，0.87；95% CI，0.69-1.11；P = .27），而NCRT在改善无局部区域复发生存期（LRFS）方面有趋势（HR，1.22；95% CI，0.96-1.56；P = .11）。结论：NCIT和NCRT显示出相似的DFS和OS。这些发现表明两种方式都是有效的新辅助策略，在局部与全身肿瘤控制方面具有不同的优势。这些观察结果有待前瞻性试验证实。
**研究背景与意义**
食管癌是全球第七大常见癌症，也是癌症相关死亡的第六大原因。在东方人群（尤其中国）中，食管鳞状细胞癌（ESCC）占所有新发病例的90%以上，其侵袭性强、易早期黏膜下淋巴播散及远处转移。十余年来，新辅助化放疗（NCRT）后行根治性食管切除术一直是局部晚期食管鳞状细胞癌（LA-ESCC）的标准治疗，报告显示病理完全缓解（pCR）率为43.2%–49%，3年总生存（OS）率为65.5%–67%。然而，5年生存率停滞在50%左右，且血源性远处转移持续威胁，促使研究人员探索更强效的系统治疗。免疫检查点抑制剂（ICIs，靶向程序性细胞死亡蛋白1[PD-1]的单克隆抗体）的出现颠覆了治疗格局，一线化疗联合ICI在晚期ESCC中显著改善OS。基于此，研究人员开始探索该组合能否提升LA-ESCC的病理缓解和生存结局。近期一项III期试验显示新辅助化疗联合免疫治疗（NCIT）使pCR率从4.7%显著提升至28.0%，但NCIT与传统NCRT的长期疗效比较仍高度争议。部分比较研究报道了矛盾的结果：NCIT与NCRT的pCR相似（22.9%-27.5% vs 25.9%-36.4%），但NCIT的无病生存（DFS）更优（73.9%-87.4% vs 63.4%-72.8%），然而这些研究的NCRT组的pCR率（25.9%）远低于标志性CROSS和NEOCRTEC5010试验（pCR 43.2%–49%）。因此，NCIT是否从根本上优于NCRT尚不清楚。研究人员从中国七家三级医院纳入LA-ESCC数据，旨在为最优新辅助策略提供关键证据。该论文发表在《Frontiers in Immunology》。
**主要关键技术方法**
本研究为多中心回顾性队列研究，样本来源于中国7个医疗中心（2012年1月至2024年10月入组）。关键方法包括：倾向评分匹配（PSM）以1:1比例平衡基线特征（年龄、性别、吸烟饮酒史、ECOG体能状态评分、肿瘤位置、体质指数[BMI]、临床T/N分期等）；Kaplan-Meier法估计生存曲线（DFS、OS、LRFS、DMFS），log-rank检验比较组间差异；Cox比例风险模型计算风险比（HR）及95%置信区间（CI），单因素与多因素分析；病理评估采用Chirieac肿瘤消退分级（TRG）系统，定义pCR（原发灶和所有切除淋巴结无存活肿瘤细胞）和主要病理缓解（MPR，残留肿瘤细胞<10%）。
**研究结果**
**患者基线特征与倾向评分匹配**
共纳入2535例患者（NCIT组1414例，NCRT组1121例）。匹配前，两组在ECOG PS、cT分期、cN分期、位置、BMI及辅助治疗方面差异显著。经1:1 PSM后，每组629例，标准化均值差（SMD）均<0.10，基线均衡。
**病理学结局**
PSM前，NCRT组病理降期显著优于NCIT组：ypT0（45.9% vs 25.5%）、ypN0（70.7% vs 54.1%）、pCR（37.9% vs 20.4%）、MPR（44.6% vs 36.7%），所有P<0.001。PSM后，差异仍显著：ypT0（48.3% vs 25.4%）、ypN0（72.5% vs 53.1%）、pCR（40.2% vs 21.6%）、MPR（48.0% vs 36.1%），P<0.001。
**生存结局**
PSM前，NCRT组2年DFS率显著更高（68.9% vs 62.0%，HR 1.29，P<0.001），OS无差异（85.2% vs 78.5%，HR 1.05，P=0.51）。PSM后，DFS优势减弱且无显著差异（72.0% vs 68.7%，HR 1.14，P=0.20），OS仍相当（83.7% vs 81.3%，HR 0.98，P=0.89）。
**亚组分析（基于辅助治疗状态）**
在接受辅助治疗的患者中，NCIT与NCRT的DFS相似，但NCIT的OS在PSM前后均呈改善趋势（PSM前HR 0.77，P=0.06；PSM后HR 0.64，P=0.11）。未接受辅助治疗的患者中，NCIT在PSM前DFS更差（HR 1.27，P=0.01），但OS无差异；PSM后两指标均无显著差异。
**多变量分析**
多因素Cox回归显示，BMI、ypT分期、ypN分期、MPR状态是DFS的独立预测因子；BMI、ypT/ypN分期、MPR状态及辅助治疗是OS的独立预测因子。新辅助治疗方案（NCIT vs NCRT）及pCR状态均非独立影响因素。
**局部复发与远处转移**
PSM后，NCRT组局部失败率较低（7.7% vs 13.3%），远处转移率相近（13.1% vs 10.5%）。NCRT在无局部区域复发生存（LRFS）方面呈改善趋势（HR 1.22，P=0.11），NCIT在无远处转移生存（DMFS）方面呈改善趋势（HR 0.87，P=0.27），均未达统计学意义。
**讨论与结论总结**
讨论部分强调，尽管NCRT的pCR和MPR显著更高，但并未转化为生存优势。可能的解释包括：NCIT组更高比例的辅助治疗（55.9% vs 16.2%）弥补了较低的pCR；NCIT通过系统性免疫激活和免疫记忆清除循环肿瘤细胞及远处微转移；两组间存在交叉治疗（NCRT组远处转移后可能接受免疫治疗，NCIT组局部复发后可能接受放疗）。多变量分析证实辅助治疗是OS的独立获益因素。局限性包括回顾性设计的选择偏倚、辅助治疗不平衡、未收集毒性数据、亚组分析需前瞻验证及匹配后样本量缩减可能降低统计功效。研究结论翻译如下：总之，这项多中心队列研究表明，NCIT和NCRT都是局部晚期食管鳞状细胞癌（LA-ESCC）有效的新辅助策略，可获得相当的无病生存（DFS）和总生存（OS）。NCRT提供更优的病理降期和更好的局部复发控制趋势。相反，NCIT提供相当的OS，这一结果可能由增强的远处微转移系统性抑制以及后续辅助治疗的协同整合所驱动。因此，LA-ESCC的治疗选择应超越统一范式，转向高度个体化的方法，仔细权衡个体患者局部区域失败与远处转移的风险因素。迫切需要采用严格标准化的新辅助-辅助治疗方案的前瞻性随机对照试验来最终确定最佳治疗方案并验证这些真实世界观察结果。
