Nature：维持大脑的自发修复系统以促进中风恢复

一项合作研究表明，阻断ZFP384的活性可以延长中风后大脑的内源性修复功能。研究人员开发了一种基于反义寡核苷酸的疗法，该疗法通过促进髓鞘再生和神经可塑性来维持小胶质细胞的修复活性，从而改善小鼠的功能恢复。令人惊讶的是，即使在损伤数周后才开始治疗，也能观察到这些结果。这些发现揭示了一种延长中风后大脑恢复窗口期、改善长期预后的有效策略。

　　

中风是全球导致长期残疾的主要原因之一，通常会导致患者的运动、语言和认知功能障碍。虽然康复治疗可以帮助患者恢复部分功能，但大脑的自我修复能力往往会在受伤后的几个月内逐渐减弱。这段有限的自发恢复期对患者构成重大挑战，一旦大脑的内在修复能力下降，往往会导致永久性神经功能缺损。尽管这种修复能力的丧失已被广泛研究，但其背后的机制仍不清楚。

为了揭示其发生的原因，由日本东京科学研究所（Science Tokyo）神经炎症与修复系助理教授津山淳和教授七田隆领导的研究团队，与日本东京都医学综合研究所、九州大学和德国弗莱堡大学的研究人员合作开展了研究。他们的研究成果发表在《自然》杂志上。

中风后，大脑会启动一个涉及多种细胞的协调修复程序。其中，小胶质细胞——大脑的常驻免疫细胞——发挥着关键作用。损伤发生后，小胶质细胞立即被激活，引发炎症反应；随后，它们迅速转变为修复状态，并产生胰岛素样生长因子1 (IGF-1) 等生长因子，这些因子能够促进髓鞘再生、增强神经连接并促进功能恢复。然而，这种状态仅持续两个月，限制了大脑进一步修复的能力。

“我们的目标是找出导致小胶质细胞修复功能减弱的分子机制，”津山解释道。

为了揭示这一机制，研究人员发现了一种名为ZFP384的特定转录因子，该因子会随着大脑自发修复功能的减弱而增加。他们发现，ZFP384会降低与小胶质细胞修复功能相关的基因表达。从机制上讲，ZFP384会破坏由YY1蛋白介导的染色质相互作用，而这种相互作用对于神经修复相关基因的表达至关重要。因此，尽管大脑持续需要修复，小胶质细胞却丧失了其修复能力。

“通过识别削弱大脑内在恢复功能的机制，我们寻找一种可能保留其自发恢复能力的方法，”津山指出。

为了探究阻止小胶质细胞修复能力丧失是否能改善康复，研究团队首先在小鼠中风模型中特异性地敲除了小胶质细胞中的Zfp384基因。有趣的是，这些小鼠维持与康复相关的基因表达的时间比正常小鼠长得多。维持小胶质细胞的修复状态增强了受损神经纤维的髓鞘再生，促进了突触可塑性，从而显著改善了长期神经功能。

基于这些发现，研究人员开发了一种治疗性反义寡核苷酸（ASO），这是一种短的合成核酸链，能够特异性地降低靶基因的表达。ASO-Zfp384 的设计目的是抑制Zfp384 的表达。值得注意的是，该疗法能够维持小胶质细胞的修复功能，即使在卒中发作后 1 周或 1 个月给药，其疗效依然显著。ASO-Zfp384 的作用机制并非仅仅是减轻炎症，而是帮助维持大脑自身的修复程序，从而促进卒中后神经功能缺损的恢复。

研究团队还检测了中风患者的脑组织，发现该机制同样适用于人类。与小鼠的观察结果类似，人类脑组织中ZNF384（小鼠ZFP384的同源基因）的表达也随着修复因子IGF1的减少而增加，呈现出一种反比关系，表明在小鼠中发现的分子通路也与人类中风后的恢复相关，并可能成为潜在的治疗靶点。

“根据我们的研究结果，维持大脑的内源性修复程序，可以为在康复阶段减少/减轻永久性神经症状创造新的机会，”津山补充道。

除了中风之外，这项研究还提出了一个更广泛的概念，即促进器官损伤后的内源性修复机制：与其试图替换受损组织，不如着重保护和延长人体自身的修复机制，这才是提高治疗成功率的关键。未来，研究人员将致力于在更大规模的临床前模型中评估靶向ZFP384疗法的安全性和有效性，并最终开展临床试验。如果成功，这种方法将通过延长大脑的自发恢复窗口期来增强中风后神经功能缺损的恢复，从而减轻中风相关残疾的负担。