结直肠印戒细胞癌独特的基因组特征表现为KMT2家族基因的频繁变异以及SMAD4基因的失活

《BMC Cancer》：Distinct genomic landscape of colorectal signet ring cell carcinoma reveals frequent KMT2 family alterations and SMAD4 inactivation

　　

摘要

背景

结直肠印戒细胞癌是一种罕见且侵袭性极强的结直肠癌亚型，其临床预后较差。尽管其病理特征独特，但在大型基因组数据集中仍较少被关注，其分子驱动因素也尚未完全明确。我们通过全面的基因组分析来了解结直肠印戒细胞癌的突变特征，并探索潜在的治疗方向。

方法

我们对39例经组织学确诊的结直肠印戒细胞癌患者的福尔马林固定、石蜡包埋肿瘤标本进行了分析，使用Oncomine? Comprehensive Assay Plus进行靶向下一代测序，检测517个与癌症相关的基因。我们识别出了体细胞变异，并计算了肿瘤突变负荷。

结果

有15.4%的病例存在高肿瘤突变负荷（TMB-H；≥10个突变/兆碱基对）。其中变化最频繁的基因是KMT2C和SMAD4，各占49%，其次是TP53（41%）、CIC（31%）和ZFHX3（28%）。KMT2A、KMT2D、CSMD3和ZMYM3也出现频繁变异，各占26%。相比之下，常见的结直肠癌驱动突变——包括APC（23%）、KRAS（15%）、NRAS（2.5%）、BRAF（10%）和PIK3CA（10%）——在结直肠印戒细胞癌中的出现频率低于常规结直肠腺癌中的报告水平。

结论

结直肠印戒细胞癌具有独特的基因组特征，表现为表观遗传调控因子尤其是KMT2基因家族的频繁变异，以及由于SMAD4失活导致的TGF-β信号通路的持续紊乱。常见结直肠癌驱动突变的相对较低频率表明，该亚型的肿瘤发生可能存在其他致癌机制。这些发现为了解这种侵袭性强的亚型提供了基因组层面的见解，有助于未来制定针对该亚型的特异性治疗策略，比如表观遗传靶向治疗以及针对特定患者的免疫疗法。