亚洲颅缝早闭患儿群体中TCF12变异的临床与分子特征分析

《BMC Medical Genomics》：Clinical and molecular characterization of TCF12 variants in an Asian pediatric cohort with craniosynostosis

　　

摘要

背景

颅缝早闭是一种遗传异质性较强的颅面疾病，由一个或多个颅缝过早闭合引起。编码基本螺旋-环-螺旋结构转录因子的TCF12基因的致病变异是常染色体显性型冠状颅缝早闭的主要病因，这类变异具有不完全外显率和显著的表型差异性。不过，目前关于亚洲儿童群体的临床和分子数据仍然有限。

方法

对10名患有颅面畸形的儿童患者及其父母进行了基于三联体的全外显子测序。根据美国医学遗传学与基因组学会的指南对检测到的TCF12变异进行分类，并通过Sanger测序加以验证。同时收集了详细的临床和影像学数据，此外还进行了全面的文献回顾，总结此前报道的TCF12变异及其相关表型。

结果

在10名无亲缘关系的儿童患者中发现了10种不同的杂合性TCF12变异，根据ACMG标准，这些变异均被归类为致病变异或可能致病变异。其中6种变异为遗传所得，4种为新发变异。7名患者的颅缝早闭通过影像学检查得到确认，主要涉及冠状缝（5例为双侧，1例为单侧），另有1名患者出现多缝颅缝早闭（左侧冠状缝和矢状缝）。3名患者存在颅面畸形，但影像学上未见颅缝闭合迹象。研究观察到表型差异性和不完全外显率，其中包括1名症状较轻的父母。大多数致病变异为截断型变异，主要分布在14–19号外显子区域，这类变异预计会通过无义介导的mRNA降解或产生缺失整个C端bHLH结构域的截短蛋白而导致功能丧失。结构建模分析进一步表明，位于bHLH结构域的错义变异p.Arg603Trp会改变TCF12的局部DNA结合构象，从而降低其与E-box DNA序列的结合能力。

结论

本研究为亚洲人群中的TCF12相关颅缝早闭提供了更多的临床和分子数据。我们的研究结果支持单倍体功能不足是该病的核心致病机制，这一机制主要由影响C端bHLH结构域的截断型变异驱动。本研究中观察到的显著临床异质性、轻度或逐渐加重的表型以及不完全外显率，都凸显了在患病家庭中进行早期诊断和长期临床监测的重要性。