可解释的单细胞机器学习技术表明，以PINK1为关键因素的线粒体吞噬作用是2型糖尿病患者代谢健康状况的决定因素

《Acta Diabetologica》：Interpretable single-cell machine learning identifies PINK1-centred mitophagy as a determinant of metabolic fitness in type 2 diabetes

　　

摘要

背景

胰腺β细胞功能逐渐衰退是2型糖尿病的典型特征，但导致其代谢功能下降的分子机制在单细胞层面仍未能被完全阐明。

方法

研究分析了来自48名捐赠者的胰腺岛细胞的单细胞转录组数据（GSE221156），这些捐赠者包括非糖尿病患者17人、糖尿病前期患者14人以及2型糖尿病患者17人。研究采用了可解释的机器学习框架，该框架整合了基于规则的稀疏分类、受路径约束的建模以及线粒体功能评估方法。

结果

研究识别出了五种具有不同转录特征的β细胞亚型（β1–β5）。在糖尿病前期患者中，β1亚型的比例最高，为35.0%，而非糖尿病患者为16.7%，2型糖尿病患者为21.1%，这一现象表明β1亚型是在应激作用下产生的适应性扩展细胞类型。在线粒体生物发生和内质网应激方面，其重要性得分分别为0.329和0.329，是区分2型糖尿病患者与非糖尿病患者的关键因素。在细胞自噬相关基因中，MFN2的特征重要性最高，|logFC|值为0.472，其次是PINK1，|logFC|值为0.199。PINK1的表达从β1亚型逐渐降低到β5亚型。通过整合细胞自噬、蛋白质稳态、线粒体生物发生及氧化磷酸化功能的线粒体功能指数，其在基于模块的质量评分体系中的R2值为0.65。通过对适应性β1亚型与功能异常的β2–β5亚型之间差异表达基因的超高几何分析，发现胰岛素分泌、内质网应激以及氧化磷酸化相关通路有显著富集现象，相应p值分别为0.0019、0.0013和0.045。

结论

PINK1介导的细胞自噬是决定2型糖尿病患者β细胞代谢功能的关键因素，这一发现为制定旨在在疾病进展过程中保护胰岛功能的疗法提供了重要依据。