综述：基于CRISPR-Cas9的亨廷顿病和弗里德赖希共济失调疗法：机制、进展及未来展望

《Neurogenetics》：CRISPR-Cas9-based therapies for Huntington’s disease and Friedreich’s ataxia: mechanisms, advances, and future perspectives

　　

摘要

亨廷顿病（HD）和弗里德赖希共济失调（FRDA）都是由三核苷酸重复扩展引起的进行性遗传性神经退行性疾病，但它们的致病机制有所不同。亨廷顿病是由HTT基因的编码区CAG重复扩展导致的，这种扩展会引发突变型亨廷顿蛋白（mHTT）的毒性作用；而弗里德赖希共济失调则主要是由FXN基因的内含子区域GAA重复扩展引起的，这会导致表观遗传抑制以及frataxin蛋白缺乏。基于CRISPR的基因组工程技术的出现为从遗传层面解决这些疾病提供了新的机会。本综述探讨了目前针对亨廷顿病和弗里德赖希共济失调的CRISPR治疗策略，包括等位基因特异性编辑、转录抑制、重复序列切除、表观遗传重新激活，以及碱基编辑和先导编辑等新兴的精准编辑技术。我们比较了每种方法的分子原理、临床前研究结果以及应用中的局限性，同时强调了疾病特征如何影响治疗方案的设计。尽管临床前研究显示这些方法有望恢复细胞表型并改善功能，但仍然存在诸多障碍。有效将治疗手段递送至中枢神经系统和心脏组织、控制编辑持续时间、应对免疫反应、避免脱靶效应，以及解决靶向基因组不稳定性等问题，都制约着这些技术向临床应用的转化。在递送技术、非病毒系统以及可编程编辑平台方面的最新进展表明，未来的治疗成功将取决于如何将疾病的特殊生物学特征与越来越精准且可控的基因组工程技术相结合。此外，伦理和监管方面的问题也依然严峻，尤其是在认知功能下降的情况下如何获得知情同意，以及基因组修改的不可逆性等问题。