《Psychopharmacology》：The nonpeptide angiotensin-(1–7) mimic AVE0991 attenuates neuroendocrine and behavioral responses to chronic unpredictable stress
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摘要 原理：慢性应激通常与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能障碍和神经可塑性降低相关，是焦虑和抑郁等精神疾病的主要风险因素。目的：本研究旨在验证一个21天的慢性不可预测应激（CUS）模型，并探讨Mas受体激动剂AVE0991对应激诱导的行为和分子变化的影响。
摘要 原理：慢性应激通常与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能障碍和神经可塑性降低相关，是焦虑和抑郁等精神疾病的主要风险因素。目的：本研究旨在验证一个21天的慢性不可预测应激（CUS）模型，并探讨Mas受体激动剂AVE0991对应激诱导的行为和分子变化的影响。方法：雄性C57BL/6J小鼠暴露于21天的CUS方案。动物被随机分配到四组：对照+生理盐水、CUS+生理盐水、对照+AVE0991和CUS+AVE0991（3 mg/kg，腹腔注射）。在应激方案的最后两周，每天给予AVE。进行行为测试以评估焦虑样和抑郁样行为，并测量血浆皮质酮、血糖水平以及前额叶皮层、海马和下丘脑中的脑源性神经营养因子（BDNF）水平。结果：CUS暴露显著增加了血浆皮质酮和血糖水平，并诱导了焦虑样和抑郁样行为。应激动物还表现出前额叶皮层、海马和下丘脑中BDNF水平降低。AVE0991处理缓解了皮质酮的增加，并预防了应激诱导的高血糖。此外，AVE0991减少了抑郁样行为，增加了不动的潜伏期，并在高架十字迷宫和旷场测试中改善了焦虑相关参数，而未影响运动活动。AVE0991还预防了应激暴露动物中BDNF水平的降低。结论：这些发现验证了CUS模型，并表明通过AVE0991激活Mas受体发挥抗焦虑、抗抑郁和神经保护作用，支持其作为应激相关神经精神疾病治疗策略的潜力。
**论文解读：AVE0991通过激活Mas受体缓解慢性不可预测应激诱导的神经内分泌与行为改变**
**研究背景与问题**
慢性应激是精神疾病（如焦虑症和抑郁症）的主要风险因素，常伴随下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能紊乱和神经可塑性降低。在临床前研究中，慢性不可预测应激（Chronic Unpredictable Stress, CUS）模型通过随机施加多种应激源模拟日常生活应激，可诱导持续的神经内分泌、行为及分子改变。长期的应激暴露导致糖皮质激素水平升高，进而增加代谢、心血管及神经退行性疾病易感性；同时，脑源性神经营养因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF）表达下降，损害神经可塑性。此外，肾素-血管紧张素系统（Renin-Angiotensin System, RAS）参与应激反应：血管紧张素II通过AT
1受体增强HPA轴活性，而血管紧张素-(1–7) [Ang-(1–7)] 通过Mas受体发挥相反作用，可减轻应激诱导的焦虑和抑郁样行为。AVE0991是Ang-(1–7)的非肽类模拟物，具有更长的半衰期和更高的稳定性，已在阿尔茨海默病、帕金森病和慢性脑低灌注等模型中显示出保护作用，但其在慢性应激模型中的效果尚不清楚。因此，本研究旨在验证CUS模型并探索AVE0991对CUS诱导的行为和分子变化的影响。
**研究内容与结论**
研究人员建立了一个21天的CUS小鼠模型，并评估了Mas受体激动剂AVE0991（3 mg/kg，腹腔注射，在应激方案最后两周每日给药）对神经内分泌、行为及分子指标的影响。结果表明：CUS显著升高了血浆皮质酮和血糖水平，诱导了焦虑样和抑郁样行为，并降低了前额叶皮层、海马和下丘脑的BDNF蛋白水平。AVE0991处理减轻了皮质酮升高、预防了应激性高血糖，减少了抑郁样行为（增加不动潜伏期、减少总不动时间），改善了焦虑相关指标（增加高架十字迷宫开放臂时间和进入次数、旷场中心区域时间），并部分恢复了海马和下丘脑的BDNF水平，但对前额叶皮层的BDNF降低无显著逆转。这些发现证实了CUS模型的有效性，并表明Mas受体激动剂AVE0991具有抗焦虑、抗抑郁和神经保护作用，为应激相关神经精神疾病的治疗提供了新策略。
**主要技术方法概述**
研究采用21天CUS方案（随机施加禁水、禁食、湿垫料、频闪光照、社交隔离、束缚和移除垫料等应激源）诱导小鼠（雄性C57BL/6J小鼠，来源于米纳斯吉拉斯联邦大学CEBIO动物设施）的应激相关改变。行为学评估包括强迫游泳测试（FST）和悬尾测试（TST）评估抑郁样行为，高架十字迷宫（EPM）和旷场测试（OFT）评估焦虑样行为。生物化学分析：ELISA法检测血浆皮质酮（CORT）和脑区（前额叶皮层、海马、下丘脑）BDNF蛋白水平，血糖仪测定血糖。数据处理采用双因素方差分析（ANOVA）及Tukey事后检验，计算效应量（ηp2和Cohen's d）。
**研究结果**
**1. 验证CUS模型的效应**
- **神经内分泌指标**：CUS组小鼠血浆皮质酮浓度显著升高（269.6 ± 11.71 ng/mL vs. 130.8 ± 5.14 ng/mL, p < 0.0001），血糖水平也显著升高（143.3 ± 3.51 mg/dL vs. 94.5 ± 2.39 mg/dL, p < 0.0001），表明HPA轴激活和代谢应激。
- **抑郁样行为**：FST中，CUS组不动潜伏期缩短（33.67 ± 1.92 s vs. 54 ± 2.07 s, p < 0.0001），总不动时间增加（160.7 ± 3.01 s vs. 111.8 ± 3.20 s, p < 0.0001）；TST中不动时间增加（175.8 ± 4.07 s vs. 145.2 ± 5.50 s, p = 0.0002）。
- **焦虑样行为**：EPM中，CUS组开放臂时间减少（15.07 ± 1.33 s vs. 27.64 ± 2.55 s, p = 0.0003），开放臂进入次数减少（19.38 ± 1.06 vs. 31.9 ± 2.35, p = 0.0003），闭合臂进入次数无差异；OFT中，CUS组中心区域停留时间有减少趋势（28.47 ± 4.12 s vs. 67.66 ± 17.64 s, p = 0.0553），总移动距离无差异。
- **BDNF水平**：CUS组在前额叶皮层（96 ± 6.38 pg/100 mg vs. 154 ± 10.59 pg/100 mg, p = 0.0002）、海马（180.2 ± 11.41 pg/100 mg vs. 270.7 ± 15.97 pg/100 mg, p = 0.0002）和下丘脑（110.2 ± 4.60 pg/100 mg vs. 175.4 ± 10.48 pg/100 mg, p = 0.0001）中BDNF显著降低。
**2. AVE0991对CUS效应的调节**
- **神经内分泌**：AVE0991处理显著降低了CUS小鼠的血浆皮质酮（211.4 ± 8.38 ng/mL vs. 300.0 ± 10.25 ng/mL, p < 0.0001）和血糖水平（113.0 ± 6.84 mg/dL vs. 152.5 ± 3.24 mg/dL, p < 0.0001），使其趋近于对照值。
- **抑郁样行为**：在FST中，AVE0991显著增加CUS小鼠的不动潜伏期（61.8 ± 6.88 s vs. 33.8 ± 1.65 s, p = 0.0089），减少总不动时间（115.5 ± 8.99 s vs. 164.9 ± 5.17 s, p = 0.0003），恢复至接近对照水平。
- **焦虑样行为**：在EPM中，AVE0991使CUS小鼠的开放臂时间（23.17 ± 2.44 s vs. 12.92 ± 1.36 s, p = 0.0072）和开放臂进入次数（31.17 ± 1.92 vs. 17.68 ± 1.49, p = 0.0002）显著增加；OFT中，中心停留时间部分恢复（44.32 ± 4.77 s vs. 20.18 ± 3.33 s, p = 0.0128）。各组间运动活动（闭合臂进入、总移动距离）无差异。
- **BDNF水平**：在海马中，AVE0991处理显著逆转了CUS诱导的BDNF降低（275.8 ± 15.41 pg/100 mg vs. 201.6 ± 7.58 pg/100 mg, p = 0.0043）；在下丘脑中，AVE0991也使BDNF水平恢复（160 ± 7.25 pg/100 mg vs. 111.2 ± 4.15 pg/100 mg, p = 0.0256）；在前额叶皮层中，AVE0991仅部分增加BDNF，但未达到统计显著性（120.5 ± 6.16 pg/100 mg vs. 90.15 ± 5.56 pg/100 mg, p = 0.0508）。
**讨论与结论**
讨论部分指出，该CUS方案有效诱导了神经内分泌（皮质酮、血糖升高）、行为（焦虑、抑郁样）和分子（BDNF降低）改变，验证了模型的有效性。AVE0991处理通过激活Mas受体，减轻了HPA轴过度活跃（皮质酮和血糖下降），并改善了焦虑和抑郁样行为，这与Ang-(1–7)/Mas通路的已知抗焦虑、抗抑郁作用一致。在分子层面，AVE0991恢复了海马和下丘脑的BDNF水平，但前额叶皮层未显著恢复，可能与剂量或疗程有关。研究强调，BDNF的测量采用ELISA法，无法区分前体proBDNF和成熟mBDNF，这是方法学局限。尽管如此，行为改善与BDNF恢复的平行变化支持了神经保护作用。此外，与Mas受体特异性拮抗剂（如A779）的联合实验缺失，限制了直接的药理学验证。研究结论翻译如下：这些发现验证了CUS模型，并表明通过AVE0991激活Mas受体发挥抗焦虑、抗抑郁和神经保护作用，支持其作为应激相关神经精神疾病治疗策略的潜力。该论文发表于《Psychopharmacology》。
