《Endocrine》：Genetic determinants of obesity: mechanisms, clinical implications, and targeted therapies
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目的：肥胖是全球范围内重大的公共卫生危机，在儿童及成人群体中的患病率持续上升，并导致心血管、代谢及其他累及全身各器官系统的慢性并发症风险增加。明确多基因性肥胖、综合征性肥胖和单基因性肥胖的遗传学致病因素，对于早期诊断和靶向管理至关重要。
方法：全基因组关联研
目的：肥胖是全球范围内重大的公共卫生危机，在儿童及成人群体中的患病率持续上升，并导致心血管、代谢及其他累及全身各器官系统的慢性并发症风险增加。明确多基因性肥胖、综合征性肥胖和单基因性肥胖的遗传学致病因素，对于早期诊断和靶向管理至关重要。
方法：全基因组关联研究（GWAS）和测序技术的进步，极大拓展了对这一多因素疾病潜在遗传改变的认识，并促进了个体化治疗的实施。
结果：常见的多基因性肥胖发病机制与遗传易感性和环境因素之间复杂的相互作用有关。综合征性肥胖较少见，其特征为早发性肥胖，并伴有发育迟缓、畸形特征及多器官系统受累等额外表现。最罕见的类型为单基因性肥胖，其特征为由调控下丘脑食欲的单个基因突变所致的严重早发性非综合征性肥胖。尽管单基因性肥胖病例较为少见，但其对于阐明饥饿与饱腹感相关的关键通路具有重要作用。
结论：本综述全面总结了各年龄组肥胖遗传学基础的最新研究发现，并强调了其临床意义及新兴治疗机遇。
Introduction
文章首先指出，肥胖是一种复杂的多因素疾病，当前已在全球范围内达到流行病水平。文中依据体重指数（BMI）界定成人肥胖，并强调儿童肥胖需结合年龄和性别对应的BMI标准进行判断。肥胖与2型糖尿病、心血管疾病及部分肿瘤等多种慢性疾病风险增加密切相关。除高热量饮食和体力活动不足等环境因素外，研究显示遗传因素对肥胖易感性具有重要贡献，BMI遗传率约为40%–70%，且这种遗传影响在儿童期可能较成人期更为显著。文章进一步概述了近20年来全基因组关联研究（GWAS）和下一代测序（NGS）推动下肥胖遗传学研究的快速发展，并据此将肥胖划分为多基因性、综合征性和单基因性三大类型。作者特别强调，单基因性肥胖虽罕见，却为解析下丘脑食欲调控的瘦素-黑皮质素轴提供了关键证据，也推动了重组人瘦素类似物和黑皮质素4受体（MC4R）激动剂等靶向治疗的发展。最后指出，分子诊断在遗传咨询、个体化管理及筛选潜在靶向治疗获益人群方面具有核心意义。
Materials and methods
本文为综述性研究，研究人员对PubMed和Scopus数据库中英文文献进行了系统检索，检索时间覆盖至2024年12月至2025年3月，且不设发表时间限制。检索词包括“obesity”“genetics”“polygenic”“monogenic”“syndromic”“children”“leptin-melanocortin pathway”及“therapy”等。纳入文献类型包括原创研究、综述、Meta分析以及与罕见单基因性肥胖治疗结局相关的病例报告，同时通过人工筛查参考文献补充资料。该部分表明，本文旨在整合当前关于人类肥胖遗传学基础及其全生命周期临床意义的最新证据。
Polygenic obesity
在多基因性肥胖部分，文章指出这是人群中最常见的肥胖类型，其本质并非单一致病突变，而是数百至数千个常见变异累积作用的结果。此类变异多为单核苷酸多态性（SNP），通过影响基因表达、蛋白功能或参与能量平衡、食欲调控和脂肪细胞生物学的调控网络，共同影响BMI和脂肪分布。大规模国际联盟数据，尤其是GIANT和UK Biobank，显著提升了统计效能，使研究人员已识别出900多个与肥胖相关性状有关的SNP。
文章重点回顾了FTO基因和MC4R基因在多基因性肥胖中的代表性意义。FTO是最早被稳定证实与BMI相关的常见基因位点之一，其位于16号染色体非编码区，相关风险等位基因可通过调节下丘脑饥饿和饱腹相关神经环路影响能量摄入，并与高能量密度食物偏好及饱腹反应减弱有关。MC4R附近常见SNP同样与BMI轻度升高和食欲增加相关。除这两个经典位点外，脑源性神经营养因子（BDNF）和SH2B1等基因也与BMI和食欲调控存在稳健关联，且许多相关基因在下丘脑中表达，提示中枢神经系统在能量稳态中的核心作用。
尽管已有大量相关位点被发现，但常见变异仅能解释约5%–10%的BMI变异，这构成所谓“缺失遗传率”问题。文章认为，这提示罕见变异、表观遗传机制以及基因-基因和基因-环境相互作用也参与个体肥胖易感性的形成。为量化常见变异的累积效应，研究人员构建了多基因风险评分（PRS），用于整合风险等位基因及其效应值。较高PRS与严重肥胖、胰岛素抵抗及心血管疾病风险增加有关，且这种关联可在生命早期即被观察到。不过，作者也强调，PRS目前尚未进入常规临床实践，其预测增益有限，不同人群中的表现差异较大，临床阈值和针对性干预策略也仍未标准化。
此外，文章还讨论了脂肪分布的遗传决定因素，尤其是经BMI校正后的腰臀比（WHR）。LYPLAL1、RSPO3、VEGFA和HOXC13等位点与区域性脂肪分布相关，并常呈现女性更强的关联效应。由于脂肪分布与心脏代谢并发症的关系强于单纯BMI，这些遗传特征具有重要临床意义。关于儿童肥胖，作者指出其与成人肥胖存在相当程度的遗传位点重叠，但也存在年龄特异性效应；FTO、MC4R和LEPR等变异可影响终生脂肪累积，而某些位点对儿童期作用更强。总体而言，本节强调多基因性肥胖研究提升了对脂肪沉积生物学基础和个体间差异的理解，尽管当前临床转化仍有限。
Syndromic obesity
文章将综合征性肥胖界定为一组罕见且遗传异质性高的疾病，其共同特点是早发性肥胖合并多系统异常。若患儿在幼年即出现严重且治疗抵抗性的体重增加，并伴发育迟缓、智力障碍或特殊面容等表现，应高度怀疑潜在遗传综合征并进行系统评估。先进分子诊断技术如染色体微阵列分析（CMA）、靶向基因panel及全外显子组测序（WES）的引入，显著提高了Prader–Willi综合征（PWS）、Bardet–Biedl综合征（BBS）和Alstr?m综合征等疾病的病因识别率。作者强调，综合征性肥胖的早期识别不仅有助于遗传检测和并发症前瞻性监测，也可能使患者获得通路导向或综合征特异性治疗机会。
Prader-Willi syndrome
PWS是最常见的综合征性肥胖遗传病，由15q11.2–q13区域父源性基因表达缺失所致，常见机制包括父源缺失、母源单亲二倍体及印记缺陷。其病理基础与下丘脑发育及功能异常密切相关。临床上，患儿早期可表现为肌张力低下和喂养困难，随后逐渐转变为食欲亢进、进行性肥胖、矮身材、生长激素缺乏、低促性腺激素性性腺功能减退、发育迟缓及行为问题。文中指出，PWS肥胖的发展具有独特的年龄相关营养阶段变化。其发病机制涉及饱腹信号缺陷、能量消耗降低和神经内分泌紊乱，尤其是空腹和餐后胃饥饿素水平显著升高。管理方面，目前尚无治愈方法，核心措施包括严格饮食监管、环境食物控制、行为干预及多学科长期随访。药物方面，生长激素治疗可改善体成分和身体功能；针对食欲亢进和肥胖，还探索了胰高糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂、diazoxide choline及setmelanotide。文章指出，GLP-1R激动剂证据仍有限，而diazoxide choline缓释制剂已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于≥4岁PWS患者食欲亢进治疗，但应用过程中需监测高血糖风险。
Bardet–Biedl syndrome
BBS属于纤毛病（ciliopathy），是一种罕见的常染色体隐性多系统疾病，临床特征包括早发性肥胖、视网膜营养不良、轴后多指、肾脏异常、低促性腺激素性性腺功能减退及智力障碍。其致病基础为>25个BBS相关基因中的双等位基因突变，多数编码BBSome复合体相关蛋白，影响初级纤毛功能。由于初级纤毛参与瘦素和MC4R信号传导，其功能障碍会导致食欲亢进、饱腹感受损和能量稳态失衡。文中强调，肾脏病变和心脏代谢并发症是预后不良的重要原因。治疗上，目前仍以支持和多学科管理为主，包括营养干预、眼科随访、肾功能监测和激素替代。值得注意的是，MC4R激动剂setmelanotide已被证实可减轻饥饿感并促进体重下降，且已获FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准用于遗传学确诊BBS患者。
Alstr?m syndrome
Alstr?m综合征亦为常染色体隐性疾病，由ALMS1基因双等位基因突变导致，常伴多器官进行性损害并缩短寿命。其主要表现包括严重早发性肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病、视锥-视杆营养不良、感音神经性听力损失、心肌病、肝脂肪变性或纤维化、肺纤维化及进行性肾功能损害。与BBS不同，多指和明显智力障碍通常缺如或较轻，因此有助于鉴别诊断。文章指出，目前尚无疾病特异性治疗，管理重点在于代谢控制、器官功能保护及视觉听觉支持。setmelanotide在该病中的证据尚有限，而真实世界资料提示GLP-1R激动剂可能改善体重和血糖控制。
Monogenic Obesity
单基因性肥胖部分强调，候选基因测序、全外显子组测序（WES）和GWAS等技术进步使研究人员得以识别LEP、LEPR、POMC、PCSK1、MC4R和SIM1等关键基因的高外显率突变。这些发现表明，下丘脑食欲调控，尤其是瘦素-黑皮质素信号通路，是人类能量稳态的核心。单基因性肥胖多表现为幼年早发、严重肥胖及显著食欲亢进，且常对传统生活方式干预反应差。文章还指出，单基因性肥胖的识别具有直接治疗意义，因为部分分型已存在可用的精准治疗方案。
LEP and LEPR genes
LEP编码瘦素，主要由皮下白色脂肪细胞分泌，瘦素经血脑屏障后作用于下丘脑弓状核中的瘦素受体（LEPR），激活促阿黑皮素原（POMC）/可卡因和安非他明调节转录物（CART）神经元并抑制神经肽Y（NPY）/刺豚鼠相关蛋白（AgRP）神经元，从而促进饱腹、抑制食欲并增加能量消耗。LEP突变通常为常染色体隐性遗传，患者出生体重正常，但出生后数月内即因严重食欲亢进迅速增重，并可伴反复感染、代谢异常和低促性腺激素性性腺功能减退，生化上表现为血清瘦素极低或不可测。重组人瘦素（metreleptin）皮下注射可显著改善其临床表型。相比之下，LEPR突变患者瘦素分泌正常或升高，但因受体功能障碍导致信号传递失败，临床表现相似，而重组瘦素治疗无效；对此，setmelanotide可通过旁路激活下游MC4R而显示疗效。
POMC gene
POMC基因编码前体多肽，经加工可形成促肾上腺皮质激素（ACTH）、α-黑素细胞刺激素（α-MSH）和β-内啡肽等活性肽，对能量稳态、肾上腺功能及色素形成至关重要。POMC双等位基因缺陷可导致罕见常染色体隐性疾病，典型表现为严重早发性肥胖、中枢性肾上腺功能不全，以及部分患者出现肤色浅和红发。新生儿期可能因低血糖、低血压或惊厥提示肾上腺功能不全，需尽早识别并终身糖皮质激素替代。由于POMC位于LEPR下游，因此患者对重组瘦素无反应，而选择性MC4R激动剂setmelanotide已被证实对儿童和成人POMC缺陷有效且耐受性较好。
PCSK1 gene
PCSK1编码前蛋白转化酶1/3（PC1/3），该酶参与多种前激素向活性激素的加工，包括POMC、前胰岛素、前胰高糖素和促甲状腺激素前体。PCSK1纯合失功能突变可导致罕见非综合征性单基因性肥胖。患儿婴儿期常表现为严重吸收不良性腹泻、生长不良和低血糖，随后随着年龄增长出现严重早发性肥胖和食欲亢进。由于PC1/3涉及多种激素加工，患者还可逐渐出现中枢性肾上腺功能不全、低促性腺激素性性腺功能减退、中枢性甲状腺功能减退及生长激素缺乏。文章指出，FDA和EMA均已批准setmelanotide用于该类患者，以绕过POMC加工障碍并减轻饥饿感、促进减重。
MC4R gene
MC4R是瘦素-黑皮质素通路的末端效应器，为一种主要表达于下丘脑的G蛋白偶联受体。其由α-MSH激活，通过促进饱腹和能量消耗抑制食物摄入。MC4R失功能突变是最常见的单基因性肥胖原因，约占严重肥胖病例的2%–5%。患者多表现为严重食欲亢进、早发性肥胖、线性生长加速、高胰岛素血症、胰岛素抵抗以及脂肪量和瘦体重增加。与POMC或瘦素通路缺陷不同，肾上腺功能不全和低促性腺激素性性腺功能减退并非常见特征。文章指出，多数完全失活型MC4R突变对setmelanotide反应不佳，因为受体本身缺乏功能；但对于保留部分活性的变异，仍可能存在一定疗效。近年来，GLP-1R激动剂在该人群中的应用受到关注，其作用可能部分依赖于抑制NPY/AgRP饥饿通路。
SIM1 gene
SIM1编码对下丘脑室旁核（PVN）神经元分化和存活至关重要的转录因子。其单倍体不足可导致罕见非综合征性单基因性肥胖，主要机制为下丘脑发育异常引起的严重食欲亢进和幼年早发性肥胖。该表型常类似MC4R缺陷，部分病例还可伴轻度神经发育或行为异常，以及低促性腺激素性性腺功能减退和中枢性甲状腺功能减退等表现。由于SIM1位于瘦素和MC4R下游，setmelanotide通常难以奏效，因此目前治疗仍以支持性措施、行为和饮食管理及代谢并发症监测为主。
Conclusions
结论部分指出，肥胖遗传学研究已显著深化对该疾病谱系的认识，从常见多基因性肥胖到罕见综合征性和单基因性肥胖均有了更清晰的分子框架。常见变异共同塑造多基因性风险，而LEP、LEPR、MC4R和POMC等基因的罕见突变则揭示了食欲调控关键通路。文章强调，对于严重早发或伴综合征表现的肥胖患者，尽早进行遗传学诊断具有重要临床价值，可为setmelanotide或metreleptin等靶向治疗提供依据，并推动肥胖管理由通用模式向精准医学模式转变。
