基于孟德尔随机化和转录组数据分析的乳腺癌与冠心病的因果关系及致病机制研究

《Immunogenetics》：Causal relationship and pathogenic mechanism analysis of breast cancer and coronary heart disease based on mendelian randomization and transcriptome data analysis

　　

摘要

乳腺癌与冠心病之间存在密切关联，但二者之间的遗传因果关系及共同作用机制尚未完全明确。本研究旨在通过多组学整合分析，在遗传层面推断乳腺癌与冠心病之间的因果关系，并识别二者之间的跨组学分子特征。首先，利用大规模全基因组关联研究数据开展双向孟德尔随机化分析；其次，整合多中心转录组数据，并结合差异表达分析和加权基因共表达网络分析，筛选出关键的共病相关基因。进一步通过单变量分析、最小绝对值收缩和选择算法以及多变量Cox回归分析构建预后模型，同时运用本杰明·霍赫伯格方法对假发现率进行校正。最后，通过基因集富集分析探索相关分子通路，并利用定量实时聚合酶链反应在独立临床样本中对关键基因进行验证。孟德尔随机化分析显示，在亚洲人群中乳腺癌与冠心病存在显著的正相关性（OR=1.095，95%置信区间：1.005–1.192，P=0.037），而在欧洲人群中则未观察到显著关联。转录组分析确定了由5个与冠心病相关的基因（HES1、MLPH、TRIB3、HSPBP1和STARD3）构成的预后风险评分，该评分可独立预测乳腺癌患者的预后情况。基因集富集分析表明，这两种疾病之间的共病机制涉及细胞周期、免疫炎症以及代谢相关通路的紊乱。定量实时聚合酶链反应验证结果显示，与单纯乳腺癌患者相比，同时患有乳腺癌和冠心病的患者外周血中这4个基因的表达水平显著升高（P<0.05）。本研究首次明确了亚洲人群中乳腺癌与冠心病之间的遗传因果关系，揭示了炎症-免疫-代谢分子轴在二者共病中的作用机制。所识别的关键基因不仅可作为乳腺癌预后的生物标志物，还为理解肿瘤心血管疾病的病理机制以及实现精准诊断和治疗提供了新的思路。