花青素辅助疗法可能减轻分层乳腺癌中的耐药性和转移性疾病风险：针对NF-κB/EMT可塑性的3PM概念创新

《EPMA Journal》：Adjuvant therapies by anthocyanins potentially mitigating drug resistance and metastatic disease risks in stratified breast cancers: the 3PM-conceptual innovation targeted to NF-kappaB/EMT plasticity

　　

乳腺癌的治疗抵抗日益被理解为一种由炎症性生存信号、表型可塑性和治疗诱导的适应性重新布线（adaptive rewiring）驱动的动态状态转变（dynamic state transition），而非单一终点事件。尽管花青素（anthocyanins）和花青素苷元（anthocyanidins）被广泛讨论为抗癌植物化学物质，它们与治疗抵抗的相关性取决于其在药理学有意义条件下修饰特定治疗抵抗状态的能力。在此背景下，本文章批判性地评估了临床前证据，并提出3PM（预测、预防和个性化医学，Predictive, Preventive, and Personalized Medicine）引导的概念创新，用于治疗抵抗性乳腺癌中花青素和花青素苷元相关的药物增敏（drug sensitization），具体以NF-κB/EMT（核因子κB/上皮-间充质转化）串扰（crosstalk）作为功能透镜。为此，根据强有力的科学证据，所提出的靶点——NF-κB/EMT信号传导——参与被认为对健康风险的表型特异性表观遗传调控、恶性转化、转移性疾病发展和治疗抵抗至关重要的通路。最后，患者表型分析和分层（patient phenotyping and stratification）、靶向风险缓解以及根据个体化患者概况定制的治疗被视为在3PM引导范式中改善个体结局的基本支柱。

### 论文解读文章

#### 研究背景与问题

乳腺癌治疗抵抗是临床核心难题，其本质并非单一侵袭性表型，而是肿瘤细胞在治疗压力下通过表型可塑性（phenotypic plasticity）、炎症性生存信号、干细胞样存活程序和适应性重新布线（adaptive rewiring）实现动态状态转变。内分泌抵抗、HER2靶向抵抗和化疗耐药均表现为此类状态转换，而非孤立终点事件。花青素（anthocyanins）虽被广泛报道为抗癌植物化学物质，但其能否在特定耐药状态下实现真正的药物增敏（drug sensitization），取决于是否具备治疗相关的耐药模型和药理学合理的暴露条件。当前研究常混淆通用细胞毒性与增敏证据，缺乏对耐药状态、治疗组合和机制验证的系统整合。同时，NF-κB（核因子κB）和EMT（上皮-间充质转化）串扰（crosstalk）在乳腺癌中构成炎症适应与表型逃逸之间的临床重要桥梁：NF-κB是抵抗相关的转录枢纽，参与生存信号放大和治疗耐受；EMT则与干细胞样行为、细胞身份改变和侵袭性相关，且二者在HER2阳性和三阴性乳腺癌（TNBC）耐药中常同时激活。因此，本研究旨在评估花青素是否在定义的耐药乳腺癌模型中，通过NF-κB/EMT机制提供可信的增敏证据，并探讨其3PM（预测、预防和个性化医学）转化边界。论文发表在《EPMA Journal》。

#### 主要关键技术方法

研究人员采用聚焦叙事框架综述（focused narrative framework review）方法，遵循SANRA原则。文献检索在PubMed/MEDLINE进行，并补充手动筛查参考文献，更新至2026年5月。检索词组合花青素相关术语与乳腺癌、耐药、药物增敏及NF-κB/EMT生物学。证据按四类处理：直接临床前增敏证据（需耐药模型、联合治疗、可测量应答偏移和机制支持）、中间证据（缺失主要要素之一）、支持性耐药邻近证据（影响侵袭、EMT样行为等但无严格增敏设计）和证据缺口（临床重要耐药状态中花青素数据不足）。定义NF-κB/EMT关联增敏需同时包含NF-κB近端或下游证据（如p65活化、IκBα/IKK轴调节）和EMT标志物或调节因子层面证据（如E-cadherin恢复、vimentin减少、SNAIL/TWIST/ZEB调节），且这些改变与标准治疗应答改善共同出现。

#### 研究结果

**HER2阳性/曲妥珠单抗耐药乳腺癌**：研究人员优先关注此状态，因其中存在最清晰的临床前信号。通过分析直接证据，发现花青素-3-葡萄糖苷（cyanidin-3-glucoside）和芍药素-3-葡萄糖苷（peonidin-3-glucoside）在HER2阳性细胞中表现出选择性抗增殖活性，并能增强曲妥珠单抗活性。在曲妥珠单抗耐药衍生物模型中，这些花青素抑制生长、HER2磷酸化及下游AKT/MAPK信号、诱导凋亡、减少迁移和侵袭，并在体内抑制肿瘤生长。NF-κB和EMT在该状态下具有生物学相关性（曲妥珠单抗耐药诱导EMT和NF-κB活化），但尚无直接证据证明花青素通过NF-κB/EMT机制恢复曲妥珠单抗应答。因此，证据支持状态特异性活性，但未达决定性增敏。

**三阴性乳腺癌（TNBC）中的紫杉烷耐药和间充质状态**：研究人员通过分析发现，最直接的增敏证据来自越橘来源花青素苷元（bilberry-derived anthocyanidins）在紫杉醇耐药TNBC模型（MDA-MB-231Tx细胞）中通过调节NF-κB信号和转移/血管生成介质实现化学增敏，联合治疗显著降低紫杉醇IC₅₀并在原位异种移植瘤中缩小肿瘤体积。另一项研究表明，三羟基化花青素（delphinidin-3-O-glucoside和delphinidin-3-O-rutinoside）在间充质TNBC细胞中增强多西他赛活性，允许剂量降低并保护非肿瘤细胞。支持性证据显示，花青素-3-葡萄糖苷可通过Sirt1调节促进间充质-上皮转换，抑制迁移和侵袭，但未测试耐药紫杉烷环境。

**支持性但次要的证据**：顺铂相关研究（如Vitis coignetiae花青素在MCF-7细胞中降低p-NF-κB和p-IκB，增强顺铂细胞毒性）和暗甜樱桃花青素在4T1模型中调节Nrf2-Keap1-p62轴和转移相关基因，均属二级状态，未证明获得性耐药逆转。内分泌抵抗和CDK4/6抑制剂抵抗状态目前为证据缺口。

**NF-κB/EMT作为功能透镜**：研究人员论证NF-κB作为抵抗相关汇聚节点，EMT作为可塑性程序，二者串扰提供比宽泛通路目录更可操作的框架。操作上，NF-κB/EMT关联增敏需同时包含NF-κB近端证据、EMT标志物层面证据，以及治疗应答恢复的联动。

**3PM导向的概念创新**：研究人员通过患者病例分析（32岁TNBC康复者预防转移和28岁年轻TNBC患者前转移龛）说明，3PM框架强调患者表型分型、靶向风险缓解和个体化治疗。预测性方面，最相关肿瘤为NF-κB激活、EMT富集、炎症性或紫杉烷耐药乳腺癌；预防性方面，花青素的抗氧化和抗炎活性作为背景支持；个性化方面，需基于耐药状态和通路特征匹配合适的花青素候选物。

#### 讨论与结论

讨论部分强调转化边界：花青素与花青素苷元的化学差异、生物利用度和代谢复杂性、配方依赖性以及暴露现实性。最低验证标准要求耐药状态确认、治疗组合测试、机制对齐和药理学合理性。当前证据不支持临床推荐，仅支持在特定耐药状态（曲妥珠单抗耐药HER2阳性乳腺癌和紫杉烷相关/间充质TNBC）中进行生物标志物引导的临床前优先测试。

**研究结论**：花青素和花青素苷元最可信的定位是作为选定耐药状态（尤其是NF-κB/EMT相关炎症性存活信号、EMT相关可塑性或间充质行为起作用的背景）的候选辅助增敏剂。目前最令人信服的证据来自HER2阳性/曲妥珠单抗相关模型和紫杉烷相关/间充质TNBC。最连贯的机制主题并非简单细胞毒性，而是干扰耐药相关可塑性，尤其在NF-κB和EMT行为促成药物应答降低时。更强的转化主张需要更高的化学精确性、暴露意识设计和更严格的耐药定义。当前临床前证据支持花青素作为某些治疗抵抗性乳腺癌状态（特别是曲妥珠单抗耐药HER2阳性和紫杉烷相关/间充质TNBC）中合理的辅助增敏候选物，但该领域仍面临化学异质性和转化限制。