《Journal of Endocrinological Investigation》：Comparative effectiveness of subcutaneous GLP-1 receptor agonists versus SGLT2 inhibitors on metabolic and hepatic outcomes in T2DM with MASLD: a propensity score-matched study
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摘要目的：代谢相关脂肪性肝病（MASLD）常与2型糖尿病（T2DM）共存，使其管理复杂化。在此人群中，研究人员旨在比较皮下GLP-1受体激动剂（scGLP-1RA）与SGLT2抑制剂（SGLT2i）对代谢和肝脏参数的有效性，同时探讨GLP1R和PNPLA3基因
摘要目的：代谢相关脂肪性肝病（MASLD）常与2型糖尿病（T2DM）共存，使其管理复杂化。在此人群中，研究人员旨在比较皮下GLP-1受体激动剂（scGLP-1RA）与SGLT2抑制剂（SGLT2i）对代谢和肝脏参数的有效性，同时探讨GLP1R和PNPLA3基因变异对治疗反应的影响。方法：这项回顾性研究纳入了开始使用scGLP-1RA或SGLT2i的T2DM患者，通过倾向性评分匹配（PSM）平衡基线临床差异。在基线及治疗一年后比较临床和生化数据。对PNPLA3（rs738409）和GLP1R（rs761387，rs6923761）多态性进行基因分型。采用多变量线性回归以确定HbA1c、BMI和转氨酶降低的独立预测因子。结果：两类药物均显著改善血糖控制和BMI。然而，与SGLT2i相比，scGLP-1RA在降低HbA1c和BMI方面显示出更优疗效（β?=?-0.349，p?=?0.001；β?=?-0.711，p?=?0.045）。在MASLD亚组（基线ALT?>?35 U/L或肝脏脂肪变性）中，仅scGLP-1RA导致ALT水平显著降低（p?=?0.02）。多变量分析确定GLP1R rs761387 G等位基因是血糖反应减弱的独立预测因子（β?=?-0.277，p?=?0.018）。结论：在真实世界环境中，scGLP-1RA在代谢和肝脏参数方面显示出比SGLT2i更高的效力。这些发现支持在T2DM合并MASLD患者中优先使用scGLP-1RA，并与当前国际推荐一致。GLP1R rs761387变异与HbA1c降低之间的关联揭示了该变异对治疗反应的影响。需要进一步研究在更广泛人群中验证这一遗传预测因子。
**论文解读：皮下GLP-1受体激动剂与SGLT2抑制剂在T2DM合并MASLD患者中的代谢和肝脏结局比较——一项倾向性评分匹配研究**
**研究背景与问题**
代谢相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病，影响超过30%的普通人群。其与2型糖尿病（T2DM）之间存在双向协同关系：T2DM是MASLD向炎症、纤维化和肝硬化进展的强力驱动因素，全球T2DM患者中MASLD患病率高达55.5%，其中代谢相关脂肪性肝炎（MASH）占37.3%；同时，肝脏脂肪变性的存在使糖尿病发生风险增加2.2倍。尽管MASLD在T2DM患者中患病率极高，但专门用于肝脏保护的治疗方案仍然有限，目前尚无降糖药物正式获批用于MASLD治疗。然而，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）已显示出令人鼓舞的结果：在II期随机对照试验（RCT）中，每日一次皮下注射司美格鲁肽（0.1-0.4 mg）治疗72周，59%的MASH患者实现MASH消退且不伴纤维化恶化，而安慰剂组仅为17%；III期ESSENCE试验中，每周一次司美格鲁肽2.4 mg治疗72周，36.8%的患者实现纤维化改善，62.9%实现脂肪性肝炎消退。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）同样被视为有价值的治疗选择，多项RCT显示其可显著降低肝脏脂肪变性，且近期一项大型多中心RCT表明达格列净可分别使23%和45%的患者实现MASH消退和纤维化改善。此外，治疗反应存在显著的个体间差异，部分可归因于遗传背景：PNPLA3 rs738409多态性与MASLD风险增加及更严重肝脏组织学相关；GLP1R基因变异（如rs6923761和rs761387）可能调节个体对GLP-1RA治疗的敏感性。然而，目前缺乏在真实世界环境中直接比较SGLT2i和GLP-1RA肝脏保护作用并同时考虑这些遗传易感性的研究。因此，本研究旨在评估GLP-1RA与SGLT2i对T2DM合并MASLD患者代谢和肝脏谱的影响，并探讨PNPLA3和GLP1R基因变异在调节药物反应中的潜在作用。该论文发表于《Journal of Endocrinological Investigation》。
**关键技术方法**
研究人员采用回顾性队列研究设计，从意大利的里雅斯特大学ASUGI糖尿病中心连续纳入230例T2DM成人患者（中位随访17个月），其中108例接受皮下GLP-1RA（scGLP-1RA，包括度拉糖肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽），122例接受SGLT2i（包括卡格列净、达格列净、恩格列净）。主要技术方法包括：①倾向性评分匹配（PSM）：按1:1比例、最近邻法（卡钳值0.20）匹配年龄、性别、基线BMI和基线HbA1c，最终各74例患者进入匹配分析；②基因分型：采用实时荧光TaqMan等位基因判别分析法，对患者外周血单个核细胞（PBMC）中GLP1R（rs6923761、rs761387）和PNPLA3（rs738409）的单核苷酸多态性（SNP）进行检测；③多变量线性回归：以HbA1c、BMI、AST和ALT的降低值为因变量，调整年龄、性别、基线值、糖尿病病程、药物类别及基因变异等协变量，分析独立预测因子。
**研究结果**
**1. 人群特征**：匹配前，scGLP-1RA组与SGLT2i组在年龄、性别、BMI、HbA1c及糖尿病并发症方面存在显著差异。经PSM后，两组各74例患者基线特征均衡。总体人群中，肝脏脂肪变性患病率为67%，中位FIB-4评分为1.45，多数患者肝脏硬度<5.0 kPa（68.2%）。
**2. 药物对代谢和肝脏参数的影响**：配对分析显示，scGLP-1RA和SGLT2i均显著降低HbA1c和BMI。但scGLP-1RA组HbA1c中位降低0.7%（IQR -1.2; -0.20），显著大于SGLT2i组的0.35%（IQR -0.90; 0.20）（p=0.005）；BMI中位降低1.04 kg/m2（IQR -2.83; 0.24）对比0.73 kg/m2（IQR -2.29; 0.37），但组间差异未达统计学显著性。在肝脏转氨酶方面，仅在基线ALT≥35 U/L或存在MASLD的患者中，scGLP-1RA组ALT水平显著降低（p=0.009和p=0.015），而SGLT2i组未见显著变化。AST和FIB-4在两组中均无显著改变。
**3. 多态性分布**：PNPLA3 rs738409变异（MAF 30%）和GLP1R rs6923761（MAF 27%）的分布符合T2DM人群预期；GLP1R rs761387（MAF 12%）分布与T2DM或代谢风险人群一致，但与一般欧洲人群有差异。
**4. 药物选择与遗传变异对代谢反应的影响**：多变量线性回归分析显示，SGLT2i（相对于scGLP-1RA）和较长糖尿病病程与较小的HbA1c降低独立相关（β=-0.349，p=0.001；β=-0.018，p=0.011）。GLP1R rs761387基因变异携带者表现为HbA1c降低幅度较小（β=-0.277，p=0.018）。对于BMI降低，SGLT2i使用（β=-0.711，p=0.04）与较小降低相关，而较高年龄和基线BMI与较大降低相关。转氨酶降低主要由基线BMI驱动（ALT: β=0.330, p=0.029；AST: β=0.265, p=0.006），药物类别或所研究基因变异未独立影响转氨酶降低幅度。
**总结与讨论**
本研究为真实世界证据，比较了scGLP-1RA与SGLT2i在T2DM合并MASLD患者中的疗效，并纳入遗传因素分析。讨论部分指出，scGLP-1RA在代谢参数（HbA1c、BMI）上表现出更优的生化效果，这与文献中SGLT2i降低HbA1c 0.5-0.9%、scGLP-1RA降低0.9-2.2%的结论一致。在肝脏转氨酶方面，仅scGLP-1RA能在基线ALT升高或MASLD患者中显著降低ALT，但多变量分析提示其主要通过体重减轻间接发挥作用，不过也可能存在独立于BMI的肝脏直接效应（如通过肝细胞和Kupffer细胞作用）。该结果支持当前临床推荐：对于T2DM合并中度纤维化或MASH的MASLD患者，应优先选择scGLP-1RA或双GIP/GLP-1RA；对于无或轻度纤维化的MASLD患者，可考虑SGLT2i。此外，GLP1R rs761387多态性与HbA1c降低呈负相关，与既往研究一致，提示该变异可能影响GLP-1RA的治疗反应。研究优势包括头对头比较、PSM平衡混杂以及整合药物遗传学数据；局限性包括回顾性设计、基线血糖控制较好（中位HbA1c 6.8%）、MASLD诊断依赖非侵入性指标而非肝活检、随访时间（17个月）可能不足以评估长期结局。
**研究结论**：研究结果支持在MASLD患者中优先使用scGLP-1RA而非SGLT2i进行高血糖和体重管理，这与当前临床推荐一致。SGLT2i可作为有价值的治疗替代选择，尤其适用于无或轻度纤维化且合并心力衰竭或肾功能不全的MASLD患者。GLP1R rs761387变异与HbA1c降低之间的关联揭示了该变异对治疗反应的影响，需在更广泛人群中进一步验证这些遗传预测因子。
