矩阵刚度诱导的CREB3L1活化通过钙离子内流引发的内质网应激促进了皮肤纤维化

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Matrix stiffness induced CREB3L1 activation contributed to skin fibrosis through calcium influx triggered endoplasmic reticulum stress

　　

摘要

背景

皮肤纤维化会显著增加患病率和死亡率。纤维化重塑表现为细胞外基质的积累和硬化，这种状况会持续释放机械信号并不断激活成纤维细胞，这说明生物力学是纤维化形成的重要驱动因素。然而，对于生物力学诱导纤维化的机制，我们的了解仍然有限。

方法

通过整合单细胞测序分析来揭示纤维化皮肤的特征。采用ChIP测序技术确定CREB3L1的结合位点。利用纳米压入仪测定材料的机械性能。通过凝胶收缩试验、伤口愈合试验以及活细胞成像技术，研究在不同硬度水凝胶上培养的成纤维细胞的行为表现。在CREB3L1基因敲低组与对照组小鼠中建立了博莱霉素诱导及机械负荷诱导的皮肤纤维化模型。

结果

我们发现了一种对机械刺激敏感的成纤维细胞群，它在纤维化皮肤中具有收缩和细胞外基质沉积的功能，而其转录特性则由CREB3L1维持。在人和小鼠的纤维化皮肤中均检测到CREB3L1的高表达水平。进一步分析表明，CREB3L1是成纤维细胞激活所必需的，这一过程包括细胞的收缩、迁移以及细胞外基质的积累。更为重要的是，我们发现基质硬度能够改变钙离子的平衡状态，从而导致钙离子内流并引发内质网应激。内质网应激状态又会促使CREB3L1发生切割，使其腔域释放出来，进而作为促进纤维化的转录因子发挥作用。抑制CREB3L1能够在体内和体外均减轻皮肤纤维化症状。

结论

本研究阐明了在基质硬度诱导的皮肤纤维化过程中CREB3L1因机械刺激而激活的分子机制，为后续的临床治疗提供了具有前景的目标。