2型糖尿病中，不同的表观遗传衰老模式与肾功能下降的异质性相关

《GeroScience》：Distinct epigenetic ageing patterns are associated with heterogeneity in kidney function decline in type 2 diabetes

　　

摘要

生物衰老是一个异质性过程，会影响个体对慢性疾病的易感性。然而，临床定义的2型糖尿病亚组内的衰老模式是否存在差异目前尚不清楚。我们研究了不同2型糖尿病表型之间的表观遗传年龄加速程度是否有所不同，以及这些模式是否与后续的肾脏脆弱性相关。本研究纳入了607名新发2型糖尿病的多民族亚洲人，他们此前被分为三种临床亚组：轻度肥胖相关糖尿病（MOD）、轻度年龄相关糖尿病伴胰岛素不足（MARD-II）以及重度胰岛素抵抗糖尿病伴相对胰岛素不足（SIRD-RII）。我们使用多种表观遗传时钟来量化表观遗传年龄加速程度。通过中位数为7.3年的随访期间对eGFR斜率进行纵向评估，以此反映累积性的全身衰老负担。尽管SIRD-RII亚组的实际年龄较小，但在多种第二代表观遗传时钟上显示出加速衰老的趋势，而MARD-II亚组虽然实际年龄较大，但其表观遗传年龄加速程度相对较低。在所有检测的表观遗传时钟中，GrimAge2logA1c在SIRD-RII亚组中的数值最高，且是唯一与肾功能下降相关的时钟（eGFR斜率，β [SE]?=??0.113 [0.040]，p?=?4.77?×?10^–3）。全表观基因组分析发现了与加速衰老相关的、具有亚组特异性且对葡萄糖反应敏感的基因位点。SIRD-RII亚组的特点是TXNIP（cg19693031）基因的低甲基化，这一现象既与更快的衰老速度相关，也与肾功能下降有关。在SIRD-RII亚组中，与葡萄糖相关的表观遗传衰老的纵向变化与TXNIP基因甲基化的变化存在显著相关性（r?=??0.901，p?=?1.93?×?10^–6）。这些研究结果表明，2型糖尿病的不同亚组代表了不同的表观遗传衰老表型，而这些表型可能与肾脏脆弱性相关。将表观遗传衰老指标与临床分类相结合，有助于更准确地识别出那些有加速全身衰老风险的个体，从而在疾病早期就有针对性地制定基于老年科学干预策略。

图表摘要