CDH2标志着胰腺导管腺癌中与成纤维细胞相关的间质细胞状态

《Human Cell》：CDH2 marks a fibroblast-associated stromal cell state in pancreatic ductal adenocarcinoma

　　

摘要

黏着蛋白-2（CDH2）与与血管生成相关的肿瘤生物学过程有关，但其在微环境中的作用尚不明确。为明确CDH2在具有生物学意义的背景下的作用，我们采用了两轮选址策略，最终选择胰腺导管腺癌作为研究对象。随后通过整合单细胞分析、空间分析和调控分析，确定了CDH2在胰腺导管腺癌微环境中的细胞定位及其生物学意义。研究显示，CDH2始终定位于与成纤维细胞相关的基质区域，而非广泛的内皮细胞区域。在成纤维细胞中，CDH2阳性细胞多参与细胞外基质重塑、间质细胞活化、伤口愈合、与血管生成相关的过程以及TGF-β相关功能，这表明存在一种连贯的基质重塑状态。进一步的癌症相关成纤维细胞亚型特征分析表明，这种状态更倾向于与肌成纤维细胞样/细胞外基质重塑型成纤维细胞相关，而非以炎症或抗原呈递为主的成纤维细胞类型。通信分析还显示，CDH2阳性成纤维细胞主要处于一种跨细胞区室的信号传导环境中，以信号发送为主，且以细胞外基质为核心，这类细胞与基质细胞、恶性细胞、髓系细胞以及内皮细胞之间存在大量的胶原蛋白、纤连蛋白和层粘连蛋白相关的相互作用。空间转录组分析进一步证实了CDH2相关成纤维细胞状态与以细胞外基质为核心的基质程序在组织层面是一致的。调控分析和反事实削弱分析则提示了包括RUNX2、SMAD3和TCF21在内的潜在上游调控因子。综上所述，在胰腺导管腺癌中，CDH2标志的是一种与成纤维细胞相关的、类似成纤维细胞的基质细胞状态，这种状态与细胞外基质重塑相关，而非直接与血管生成相关。