综述：环境烟草烟雾暴露与多种健康结局：系统评价和Meta分析的伞状综述

《Journal of Hazardous Materials Advances》：Environmental tobacco smoke exposure and multiple health outcomes: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses

　　

背景：环境烟草烟雾（ETS）暴露与健康结局之间的关系仍存在不确定性。此外，这些证据的质量和强度在文献中尚未得到很好的综合。方法：研究人员进行了一项伞状综述，以评估ETS暴露与健康结局之间的关联。检索了PubMed、Cochrane数据库、Web of Science和Embase，检索时间从建库至2023年3月11日。采用GRADE系统评估证据。主要发现：在初步评估的1679篇文献中，纳入了53篇系统评价和108项Meta分析。在108项Meta分析中，根据GRADE框架，68项（62.96%）具有极低确定性证据，34项（31.48%）具有低确定性证据；仅6项（5.56%）具有中等确定性，且无一项达到高确定性证据。这一分布突显了当前证据基础的初步性和高度不确定性。在确定的6项中等确定性统计学关联中，客观量化的ETS暴露与心血管疾病（CVD）风险增加19%相关（OR=1.19，95% CI：1.07-1.34），ETS暴露与类风湿关节炎（RA）相关（RR=1.12，95% CI：1.04-1.20），与口腔癌相关（OR=2.07，95% CI：1.54-2.79）。口腔癌关联仅来源于一项在AMSTER 2领域被评为极低质量的系统评价中的病例对照证据，其中等GRADE评级代表统计一致性和效应量，而非与基于生物标志物或前瞻性证据相当的稳健性。非妊娠期母亲吸烟暴露和父亲吸烟暴露与Legg-Calve-Perthes病（LCPD）风险增加相关，OR分别为2.02和2.76。此外，父亲吸烟暴露与后代神经管缺陷（NTD）风险增加68%相关。这些是关联而非已确定的因果关系，需要通过前瞻性研究结合客观暴露评估进行确认。结论：研究人员发现ETS暴露与口腔癌和类风湿关节炎、ETS暴露（客观测量）与CVD、母亲/父亲吸烟暴露与Legg-Calve-Perthes病、以及父亲吸烟暴露与神经管缺陷之间存在不良关联，这些关系得到中等质量证据的支持。

1. 引言
环境烟草烟雾（ETS）是包含侧流烟雾和主流烟雾呼出气的复杂化学混合物，已被国际癌症研究机构（IARC）确认为人类致癌物。尽管世界卫生组织《烟草控制框架公约》（WHO FCTC）第8条要求实施全面无烟立法，但ETS暴露仍普遍存在，全球范围内非吸烟者暴露率较高，并带来显著的经济负担。现有观察性研究多聚焦于ETS与特定疾病的关联，结果不一致，且缺乏对全部健康结局的系统性证据质量评估。因此，研究人员采用伞状综述方法，通过GRADE系统评估所有已识别潜在健康结局的证据强度，识别亟待高质量研究的领域，并量化Meta分析间的原始研究重叠。

2. 方法
2.1. 检索策略
研究人员检索了PubMed、Cochrane系统评价数据库、Web of Science和Embase，检索时间从建库至2023年3月11日。检索词整合了ETS/二手烟暴露术语与研究设计（Meta分析和系统评价）过滤器，未预设结局，以确保涵盖所有与ETS相关的健康结局。还通过额外使用广泛健康结局医学主题词（MeSH）确认了主要检索方法的全面性。

2.2. 纳入标准
纳入研究ETS暴露与人类健康结局之间关系的系统评价和Meta分析，优先考虑客观报告的ETS暴露。研究对象为无任何疾病的个体，年龄、种族或地区不限。排除将ETS暴露基于连续生物标志物或生理参数作为主要结局的研究（如血压、血清胆固醇、原始BMI），但保留使用临床定义分类（如超重、肥胖）的研究。排除包含母亲主动吸烟数据的研究，以确保反映非吸烟者的被动ETS暴露。同时排除会议摘要、方案、评论、信件、动物研究和细胞实验。

2.3. 筛选过程
两名研究人员独立筛选标题、摘要和全文，并检查纳入文献的参考文献以避免遗漏。当同一文献包含≥2项Meta分析时，每项均纳入伞状综述。对于同一暴露-结局对存在多项Meta分析的情况，选择包含最多队列研究的Meta分析作为主要估计值，若队列研究数量相等则选择最新发表，以最大化原始研究池的全面性。此选择规则可能排除主要依赖病例对照证据的Meta分析，被识别为潜在局限性。

2.4. 数据提取
两名研究人员独立提取数据，包括第一作者、发表年份、年龄、暴露类型、结局、参与者及病例数、研究设计及数量、效应模型、指标类型、效应量及95%置信区间（CI）、发表偏倚值和异质性值。对ETS暴露评估的异质性进行系统分类，分为客观/生物标志物测量、自我报告代理测量或直接自我报告问卷。

2.5. 质量评估
使用AMSTAR 2工具评估系统评价的方法学质量，将最终质量评为高、中、低或极低。使用GRADE系统评估证据质量，分为高、中、低、极低四个等级。GRADE的风险偏倚域与AMSTAR 2评估互补，但前者主要评估原始研究的设计、实施和报告，而非系统评价的方法学质量。

3. 数据分析
研究人员重新计算了每项Meta分析的合并效应量及95% CI，采用DerSimonian-Laird法估计研究间方差，使用逆方差法加权。异质性通过I²统计量和τ²评估，并计算95%预测区间（PI）。异质性严重（I² > 50%）或极严重（I² > 75%）。发表偏倚通过Egger回归检验评估。所有统计分析使用R软件metafor包进行。

4. 结果
4.1. 文献回顾
初步检索获得1679篇文章，经去重、标题摘要筛选、全文筛选及排除不含最大数量队列研究的文献后，最终纳入53篇系统评价和108项Meta分析，涵盖81个独特健康结局，包括全因死亡率、心血管结局、癌症、代谢综合征、呼吸系统、神经精神、出生结局及其他结局。

4.2. 全因死亡率和心血管结局
ETS暴露与全因死亡风险增加18%相关（RR=1.18，95% CI：1.10-1.27）。客观测量的ETS与心血管疾病（CVD）呈不良关联（OR=1.19，95% CI：1.07-1.34），每增加1 ng/mL可替宁，CVD风险增加4%。ETS暴露还增加冠心病（RR=1.23，95% CI：1.14-1.32）和卒中（RR=1.20，95% CI：1.05-1.37）风险，但与高血压无显著关联。亚组分析显示，仅基于队列研究的CVD估计结果与合并估计一致。

4.3. 癌症结局
从不吸烟者中，ETS暴露者总体癌症风险较高（OR=1.16，95% CI：1.06-1.28）。暴露>10或15年与口腔癌风险增加相关（OR=2.07，95% CI：1.54-2.79），该关联基于中等确定性GRADE证据，但系统评价在AMSTAR 2上被评为极低质量。ETS暴露还增加女性肺癌（家庭和工作场所OR=1.74，工作场所OR=1.28，家庭OR=1.23）、乳腺癌（配偶RR=1.14，家庭RR=1.09，终生RR=1.22，成年期RR=1.13）、结直肠癌（RR=1.14）、宫颈癌（RR=1.58）和肾癌（RR=1.33）风险。母亲ETS暴露与儿童脑癌风险增加32%相关（OR=1.32），父亲吸烟与后代急性淋巴细胞白血病风险增加相关（OR=1.15）。ETS暴露与鼻咽癌、头颈癌、胃癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、尿路上皮癌和肝细胞癌无显著关联。

4.4. 代谢综合征结局
儿童暴露于父亲吸烟或家庭吸烟与超重和肥胖风险增加7%-31%相关。产前ETS暴露与儿童肥胖相关（OR=1.91，95% CI：1.23-2.94），但与超重无显著关联。ETS暴露与非酒精性脂肪性肝病（OR=1.38）和2型糖尿病（RR=1.22）风险增加相关，但与1型糖尿病无显著关联。

4.5. 呼吸系统结局
ETS暴露与阻塞性睡眠呼吸暂停（RR=1.45）、慢性阻塞性肺疾病（OR=1.20）、结核病（RR=2.15）、侵袭性脑膜炎球菌病（OR=1.30）、儿童喘鸣（OR=1.32）和哮喘（OR=1.32）风险增加相关。家庭吸烟和母亲产后ETS暴露显著增加儿童呼吸道疾病风险（OR分别为1.54和1.58）。ETS暴露与哮喘急性加重、社区获得性肺炎、侵袭性b型流感嗜血杆菌病和侵袭性肺炎球菌病无显著关联。

4.6. 神经精神结局
ETS暴露与心理困扰（OR=1.32）、认知障碍（RR=1.43）、自闭症谱系障碍（OR=1.36）、注意力缺陷多动障碍（OR=1.61）和抑郁症状（OR=1.32）显著相关。孕期ETS暴露与抑郁症状（OR=1.70）和自杀意念（OR=1.75）风险增加相关。ETS暴露与帕金森病呈负相关（RR=0.83），提示尼古丁可能具有神经保护作用，但需前瞻性确认。

4.7. 出生结局
母亲被动吸烟和父亲吸烟与先天性心脏病风险增加相关（RR分别为2.24和1.74），与神经管缺陷风险增加相关（母亲ETS OR=1.90，父亲吸烟RR=1.68）。剂量-反应分析显示，父亲每天多吸一支烟，神经管缺陷风险增加4%。ETS暴露还增加非综合征性口面部裂（OR=2.11）、先天性畸形（OR=1.92）、口腔裂（OR=1.87）、低出生体重（OR=1.22）、小于胎龄儿（OR=1.12）、早产（OR=1.20）、死产（RR=1.40）和围产期死亡（RR=1.42）风险，但与流产无显著关联。

4.8. 其他结局
儿童暴露于家庭吸烟和父亲吸烟与Legg-Calve-Perthes病风险增加相关（OR分别为2.57和2.76），母亲非孕期吸烟也与该病相关（OR=2.02）。母亲产后吸烟和家庭吸烟增加中耳疾病风险，而父亲吸烟无显著关联。ETS暴露与习惯性打鼾、类风湿关节炎（RR=1.12）、龋齿、牙缺失、慢性复发性中耳炎、短睡眠时间、日间过度嗜睡、睡眠质量差、特应性皮炎、过敏性鼻炎和过敏性皮炎风险增加相关，但与食物过敏、克罗恩病和溃疡性结肠炎无显著关联。

4.9. 研究设计亚组分析
在64项包含不同类型研究的Meta分析中，35项的结果不受研究类型影响，4项与队列研究结果一致，剩余与病例对照或横断面研究结果一致。亚组估计方向与总体合并估计一致，95% CI重叠表示效应一致。

4.10. 异质性、发表偏倚和方法学质量
异质性低（I² < 25%）、中等（I² 25%-50%）、严重（I² 50%-75%）和高严重（I² > 75%）的Meta分析分别为18项。高异质性主要源于暴露评估方法、研究设计、暴露窗口、人口学特征和协变量调整的差异。18项I² > 75%的Meta分析中，合并估计需谨慎解释。Egger检验在83项Meta分析中进行，25项因原始研究数量不足无法评估，18项存在显著发表偏倚。AMSTAR 2评估显示多数系统评价方法学质量较低。

4.11. 证据等级
在108项Meta分析中，6项（5.56%）为中等确定性，34项（31.48%）为低确定性，68项（62.96%）为极低确定性，无高确定性证据。中等确定性关联包括：ETS暴露与口腔癌、类风湿关节炎、客观测量ETS与CVD、母亲非孕期吸烟与Legg-Calve-Perthes病、父亲吸烟与Legg-Calve-Perthes病、父亲吸烟与神经管缺陷。这些关联具有内部一致性，但需谨慎解释为可能关联而非因果关系。

5. 讨论
5.1. 主要发现及证据解读
本研究通过伞状综述揭示了ETS暴露与心血管疾病、癌症、生殖发育、神经精神及全身炎症结局的广泛关联。中等确定性证据支持ETS与口腔癌、CVD、类风湿关节炎、Legg-Calve-Perthes病和神经管缺陷的关联，但多数关联基于低或极低确定性证据。ETS暴露评估方法差异显著影响结果可靠性，客观生物标志物测量（如可替宁）提供最稳健的证据。口腔癌关联仅基于病例对照研究，存在回忆偏倚和混杂，需前瞻性研究验证。CVD关联的机制涉及可替宁、同型半胱氨酸和纤维蛋白原水平升高。类风湿关节炎的关联与主动吸烟的免疫效应一致。Legg-Calve-Perthes病和神经管缺陷的关联可能通过凝血通路和叶酸代谢介导。代谢综合征和呼吸系统结局的关联受异质性和研究设计限制，需谨慎解读。

5.2. 优势与局限性
优势包括全面系统的检索、使用AMSTAR 2和GRADE进行双重质量评估、以及严格的筛选准则。局限性包括：仅纳入已发表Meta分析，可能遗漏最新研究；多数系统评价方法学质量较低；部分Meta分析原始研究数量少；高异质性降低了合并估计的置信度；Egger检验在部分分析中功效不足；选择队列研究最多的Meta分析可能排除更精确的病例对照证据；未量化原始研究重叠；检索截止至2023年3月，未包含后续研究。

5.3. ETS暴露缓解策略
基于证据的预防措施包括全面无烟政策、优化室内通风系统（如计算流体动力学方法）以及家庭层面的干预，以保护儿童和孕妇。

6. 结论
本伞状综述确定了6项由中等确定性GRADE证据支持的统计学显著关联，包括客观测量ETS与CVD、口腔癌、类风湿关节炎、母亲/父亲吸烟与Legg-Calve-Perthes病、父亲吸烟与神经管缺陷。94.44%的Meta分析产生低或极低确定性证据，无高确定性证据。所有结果应视为统计学关联而非因果关系，需通过前瞻性纵向设计结合客观ETS暴露评估进行验证。