《Journal of Infection》：Hospitalizations and deaths from major respiratory viruses in the US: An ensemble time series modeling study, 2016-2025
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摘要：
目的
估计流感、呼吸道合胞病毒（RSV）、人偏肺病毒（HMPV）、鼻病毒/肠道病毒（RV/EV）及SARS-CoV-2对住院和死亡的影响。
方法
研究人员将年龄分层时间序列回归模型应用于2016—2025年美国（US）每周生命统计资料与住
摘要：
目的
估计流感、呼吸道合胞病毒（RSV）、人偏肺病毒（HMPV）、鼻病毒/肠道病毒（RV/EV）及SARS-CoV-2对住院和死亡的影响。
方法
研究人员将年龄分层时间序列回归模型应用于2016—2025年美国（US）每周生命统计资料与住院医疗索赔数据。结果为5种独立模型采用分位数平均（quantile averaging）后得到的概率性估计。
结果
2016—2020年，流感、RSV、HMPV和RV/EV的合并疾病负担每年平均导致1,441,808例（95%置信区间（CI）1,062,630-1,836,536）模型归因住院，以及46,957例（95%CI 37,389-56,414）由流感、RSV和HMPV合并疾病负担所致的模型归因死亡。不同病毒的相对负担随年龄组而异。2022—2025年，平均住院数升至1,716,865例（95%CI 1,238,382-2,190,080），死亡数升至109,996例（95%CI 94,775-125,073），该增加主要由SARS-CoV-2驱动。
解释
呼吸道病毒，包括可通过疫苗预防（vaccine-preventable）的病毒，是美国住院和死亡的重要原因；由于SARS-CoV-2的出现及其持续传播，其合并疾病负担已进一步上升。持续监测SARS-CoV-2地方性（endemic）疾病负担是关键公共卫生优先事项。
这篇发表于《Journal of Infection》的研究聚焦于美国主要呼吸道病毒所致住院与死亡负担的系统量化。研究背景在于，流感、呼吸道合胞病毒（RSV，respiratory syncytial virus）、人偏肺病毒（HMPV，human metapneumovirus）以及鼻病毒/肠道病毒（RV/EV，rhino/enteroviruses）长期被认为与肺炎住院和冬季死亡高峰密切相关，但由于临床检测并非始终常规开展，仅依赖病原学编码会低估真实负担。传统超额死亡或时间序列归因模型虽然可借助病毒监测数据估计疾病负担，但不同模型对非病毒背景季节性、病毒共同流行与协变量设定的处理方式不同，常导致结果不一致。2020年后，非药物干预使多种地方性呼吸道病毒传播被打乱，而SARS-CoV-2的兴起又重塑了整体呼吸道疾病谱，这既带来了新的估计难题，也提供了重新识别背景负担与分离多病毒效应的机会。因此，有必要采用更稳健的建模框架，对后疫情时代美国呼吸道病毒总体负担进行重新评估，以服务免疫策略制定与医疗资源规划。
研究人员围绕2016年至2025年美国年龄分层周度住院与死亡数据，构建了一个集成时间序列归因分析框架，系统评估流感、RSV、HMPV、RV/EV及2022年后地方性SARS-CoV-2的疾病负担。研究表明，在COVID-19大流行前，美国每年平均约有144万例住院和4.7万例死亡可归因于流感、RSV、HMPV和RV/EV等地方性呼吸道病毒；而在2022—2025年，呼吸道病毒总负担升至每年约171.7万例住院和11.0万例死亡，增量主要由SARS-CoV-2驱动。年龄分层结果显示，婴儿住院负担主要由RSV主导，≥65岁老年人则承受最重的流感、HMPV和SARS-CoV-2死亡负担。该研究的重要意义在于，利用集成模型提高了回顾性疾病负担估计的稳健性，并提示SARS-CoV-2已成为美国地方性呼吸道病毒生态中的关键组成部分，持续监测其长期负担具有重要公共卫生价值。
方法概括：研究纳入2016年1月3日至2025年6月29日美国数据，死亡数据来自国家卫生统计中心，住院数据来自MerativeTM MarketScan?商业保险、Medicare和多州Medicaid数据库；按MMWR周及年龄组（<1岁、1-4岁、5-49岁、50-64岁、≥65岁）聚合。以ICD-10或ICD-10-CM呼吸系统编码作为主要结局，结合NREVSS PCR阳性比例、CDC FluView和ILInet流感指标构建病毒流行代理。研究人员建立5种年龄分层加性时间序列回归模型，并以分位数平均法形成集成估计；使用6周区组bootstrap计算95%CI，同时实施交叉验证、留一病毒法（LOVO）和留一季法（LOSO）敏感性分析，并与RESP-NET及CDC校正估计比较。
在“Trends in hospitalizations, deaths, and virus activity”部分，研究人员首先描绘了总体时序特征。2016—2025年，MarketScan队列共纳入112,950,051名个体，月均覆盖约占美国总人口的9%。在此期间共记录22,275,519例全因住院，其中6,217,673例在出院表中任意位置带有呼吸系统原因；全国生命统计共记录29,184,526例全因死亡，其中8,123,001例死亡证书任意位置记录呼吸系统原因。流行前时期，流感与RSV通常于冬季达峰，且RSV常早于流感数周；HMPV多在早春达峰，RV/EV全年流行并在春秋呈双峰。2020年春以后各病毒活动骤降，随后RV/EV、RSV、HMPV、流感依次恢复，而SARS-CoV-2自2022年起表现为全年传播并在冬季和夏末出现双高峰。与病毒活动一致，排除COVID-19编码后的呼吸道住院和死亡率在2020年显著下降，并于2022年中逐渐恢复至疫情前水平。
在“Hospitalizations attributed to respiratory viruses”部分，研究人员量化了各病毒住院负担。排除传播受扰动的2020-2021和2021-2022季后，流感每年平均导致424,176例呼吸道相关住院，其中57%以上发生于≥65岁人群。婴儿中，流感归因住院率为每10万人72.4例，但在模型中移除RSV协变量后，该估计显著升高，提示两者在婴幼儿中存在明显的模型竞争与归因重叠。RSV是婴儿住院负担最重的病毒，归因住院率为每10万人1271.2例，约相当于每年5万例住院；1-4岁儿童中RSV归因住院率也达到212.5/10万。HMPV在<5岁儿童中的负担同样突出，婴儿和幼儿住院率均超过130/10万。对于≥5岁人群，RSV与HMPV归因住院估计相近，但不确定性较大。RV/EV则显示出极高的总体住院负担，模型估计每年可归因723,418例住院，且这一结果在不同模型中较为一致，不过当结局限定为出院表首位呼吸系统编码时，其负担下降近
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3，提示部分估计可能反映更广义的伴随呼吸系统疾病。综合来看，疫情前四个季节地方性病毒合计每年导致1,441,808例住院；2022—2025年这一数字升至1,716,865例，增加部分主要由SARS-CoV-2加入地方性流行谱所致。2022-2025年间，SARS-CoV-2平均归因住院率为74.9/10万，但季节间波动明显。
在“Mortality attributed to respiratory viruses”部分，研究人员分析了死亡归因模式。疫情前，美国每年平均有46,957例死亡可归因于地方性呼吸道病毒。死亡负担最集中于≥65岁人群，其中流感、RSV与HMPV归因死亡率分别为30.4/10万、16.1/10万和26.5/10万。83%的流感归因死亡发生在老年人中；若从模型中移除流感协变量，老年人RSV死亡估计增加约1倍，进一步提示这两种冬季共同流行病毒之间存在归因竞争。RV/EV死亡结果较为特殊：在≥5岁人群中出现负值估计，这在生物学上不具意义，说明模型无法在这些年龄组稳定识别其死亡负担，因此研究未将≥5岁组RV/EV死亡纳入总和。<5岁儿童是2020-2021季唯一出现呼吸道病毒总死亡下降的年龄组，这与地方性病毒低流行及SARS-CoV-2影响有限有关。但在最近季节，SARS-CoV-2已成为各年龄层、包括儿童在内最主要的呼吸道病毒归因死亡原因。2022—2025年，SARS-CoV-2全人群平均归因死亡率为15.4/10万，与流感、RSV和HMPV三者合计死亡率大致相当，但该负担主要由2022-2023和2023-2024两个季节驱动，2024-2025季已明显下降。
在“Comparison of our results with alternative sources measuring respiratory virus disease burden”部分，研究人员将模型估计与其他数据来源进行比对。流感归因住院和死亡总体上与MarketScan及生命统计中显式编码病例数接近或略高，住院负担与CDC乘数法估计大体一致，而死亡估计略低。婴儿流感住院模型值明显低于RESP-NET，研究认为这可能源于模型中RSV对流感归因的竞争。RSV方面，模型住院率与RESP-NET基本相符，但低于CDC对2024-2025季的乘数法估计。SARS-CoV-2模型住院和死亡率与数据库记录值相近，但明显低于CDC估计，提示本研究结果更接近下限估计。HMPV与RV/EV显式编码住院率远低于模型估计，说明依靠常规编码难以充分反映其真实负担。
讨论部分指出，这项研究证实美国呼吸道病毒疾病负担十分沉重，且后疫情时代总负担较疫情前进一步上升。集成模型显示，RV/EV可能贡献了最大的住院负担，而SARS-CoV-2构成当前最大的死亡负担；RSV仍是婴儿住院的首要病毒，≥5岁人群则同时受到流感、RSV和HMPV的显著影响。研究还强调，疫苗和单克隆抗体（monoclonal antibodies）已可用于预防或减轻流感、RSV和SARS-CoV-2疾病负担，因此现有负担应被理解为药物干预存在背景下的现实水平。对于HMPV和RV/EV，尽管长期被低估，本研究显示其疾病负担不可忽视，未来需加强监测与诊断能力建设。
研究也充分讨论了局限性。首先，MarketScan并非美国总体人口的概率代表样本，可能低估老年人、经济弱势人群及无保险人群负担。其次，尽管采用5个模型构建集成，但模型类型均属于加性时间序列回归，方法学异质性仍有限。再次，多病毒同时纳入会带来共线性、病毒相互作用与合并感染归因问题，尤其在幼儿中更为突出；留一病毒敏感性分析显示流感与RSV之间最易发生误归因。另有季节性冠状病毒、副流感病毒、腺病毒及细菌病原未被纳入，也可能对次要病毒负担识别造成影响。尽管如此，交叉验证显示该集成方法对总体住院和死亡观测具有较好的统计覆盖率，说明其在不确定条件下较单一模型更稳健。
研究结论部分可译为：模型估计提示，在后疫情时期，各类地方性呼吸道病毒合并负担在美国平均每年造成170万例住院和11万例死亡，较COVID-19大流行前增加，其中增幅主要由SARS-CoV-2作为地方性病毒引入所驱动。持续监测后疫情时代SARS-CoV-2疾病负担是一项重要公共卫生优先事项。针对流感、RSV和SARS-CoV-2，已有有效疫苗和单克隆抗体可用于预防或降低疾病负担；若缺乏这些药物干预，这些病毒造成的负担很可能更高。与此同时，这些病毒的疾病负担在未来季节仍可能随免疫覆盖率及不同产品保护效力变化而改变。尽管既往关注不足，HMPV和RV/EV同样造成了显著疾病负担，进一步凸显了持续改进呼吸道病毒监测与诊断体系的必要性。
