综述：具有免疫调节活性的植物化合物：机制、治疗潜力和临床前景

《Inflammopharmacology》：Phytocompounds with immunomodulatory activities: mechanisms, therapeutic potential, and clinical prospects

　　

免疫系统对于宿主防御、免疫监视和维持生理稳态至关重要；其失调是多种疾病的基础，包括自身免疫性疾病、炎症性疾病、感染性疾病、肿瘤性疾病和免疫缺陷病。尽管现代免疫治疗取得了进展，但目前的治疗仍受到疗效欠佳、不良反应、耐药性和高成本的限制，因此需要开发更安全、更有效的免疫调节策略。本综述对植物化合物作为新兴免疫调节剂进行了全面而综合的总结，重点强调了其机制和转化潜力。研究人员使用主要数据库（PubMed、Scopus和Web of Science）进行了结构化的文献检索，涵盖了2000年至2025年间发表的研究。研究人员系统分析了主要类别的生物活性植物化合物，包括多糖、黄酮类化合物、多酚、萜类化合物和生物碱，强调了它们调节先天性和适应性免疫反应的能力。这些化合物通过调节关键免疫细胞（巨噬细胞、树突状细胞、T和B淋巴细胞、自然杀伤细胞）以及关键信号通路（如NF-κB、MAPKs、JAK/STAT和Nrf2）发挥多效性作用。重要的是，本综述连接了临床前发现与临床证据，批判性地评估了它们在自身免疫性疾病、慢性炎症、感染和免疫介导的代谢性疾病中的治疗潜力。尽管结果令人鼓舞，但安全性和临床验证方面的挑战仍然存在。未来的研究应侧重于药代动力学、标准化剂量和大规模临床试验，以支持其治疗转化。

**引言**
免疫系统由先天性和适应性组分构成，通过物理屏障、粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞（NK）及T/B淋巴细胞等维持宿主防御与免疫耐受。免疫失调可导致自身免疫病、免疫缺陷、超敏反应、自身炎症性疾病及恶性肿瘤。全球免疫相关疾病负担因环境污染、遗传易感性、生活方式改变等因素增加，影响约10%人群。现有免疫疗法（如皮质类固醇、生物制剂、小分子抑制剂）受限于疗效、副作用、耐药性和高成本，亟需更安全、靶向性更强的策略。植物化合物，包括多糖、黄酮类、多酚、萜类、生物碱及糖苷，通过调节巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞、T/B细胞及关键信号通路（NF-κB、MAPKs、JAK/STAT、Nrf2）发挥免疫调节作用，并可调控炎症通路和肠道微生物组。已有研究支持其在免疫缺陷、自身免疫病、慢性炎症和病毒感染中的治疗潜力，如黄芪、人参、灵芝、穿心莲、接骨木莓等，以及姜黄素、白藜芦醇、表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）等化合物。

**方法学**
采用系统性文献检索策略，在PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar中检索2000至2025年发表的研究，重点关注2020至2025年数据。检索关键词包括“植物化合物”、“天然产物”、“免疫调节”、“免疫疾病”、“细胞因子”、“NF-κB”、“JAK/STAT”、“MAPK信号”、“自身免疫病”和“炎症”。纳入体外实验、动物模型和临床试验，排除非英文、重复或无足够方法学细节的研究。优先纳入实验设计严谨、机制明确、结果具临床相关性的研究，定性整合分析机制路径、治疗应用和转化潜力。

**免疫相关疾病：分类、负担与决定因素**
- **免疫疾病的病理生理学与分类**：免疫系统失调可表现为免疫缺陷（原发性或继发性）、自身免疫病（耐受破坏导致针对自身抗原的免疫反应）、自身炎症性疾病（先天免疫失调，如炎症小体异常激活、Toll样受体（TLR）信号紊乱）及过敏性疾病。这些疾病的异质性凸显了恢复免疫稳态的治疗需求。
- **全球流行病学与负担**：免疫相关疾病影响约10%全球人口，女性约占80%。例如，2020年类风湿关节炎影响约1760万人，预计2050年显著增加；严重联合免疫缺陷（SCID）出生患病率在美国约1/100,000，在中东达20/100,000。这些疾病带来高医疗成本、长期治疗需求、生产力下降和生活质量受损。
- **免疫失调的风险因素与机制驱动因素**：遗传易感性、环境暴露（空气污染、过敏原、感染如EB病毒）、地理因素（维生素D状态）、生活方式（肥胖、吸烟、心理压力、微生物组改变）及性别差异（女性免疫反应更强）均参与免疫失调。维生素D通过调节T细胞反应和炎症介质维持免疫稳态；饮食通过肠道微生物组调节短链脂肪酸（SCFAs）等代谢物影响免疫。

**当前治疗策略与局限性**
现有治疗主要依赖广谱免疫抑制（如霉酚酸（MPA）、咪唑立宾），但存在非特异性抑制和毒性。疾病特异性策略包括免疫性血小板减少症（ITP）中的皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs）。新型药物如Tregitopes肽和聚糖类似物正被探索。中枢和外周神经系统自身免疫病使用鞘氨醇-1-磷酸受体（S1PR）调节剂（如芬戈莫德）和蛋白酶体抑制剂。造血干细胞移植（HSCT）用于免疫缺陷病，但存在器官毒性和移植物失败风险。基因治疗仍处于早期阶段。尽管有进展，现有治疗多管理症状而非病因，且副作用显著，促使对靶向和精准免疫疗法的需求，天然免疫调节剂（如植物化合物）因多靶点机制和较低系统毒性受到关注。

**植物化合物介导免疫调节的细胞与分子基础**
- **巨噬细胞与吞噬细胞活化**：黄芪多糖（APS）通过上调TLR4和Dectin-1增强巨噬细胞吞噬作用，促进促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β）产生，并促进树突状细胞（DC）成熟（MHC II、CD80/CD86上调），增强T细胞增殖和抗原特异性IgG产生。β-葡聚糖和三萜类（来自灵芝、灰树花、香菇）通过Dectin-1、补体受体3（CR3）和TLRs激活巨噬细胞和DC，经Syk-CARD9轴及下游NF-κB、MAPKs信号促进活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）生成，桥接先天和适应性免疫。穿心莲内酯抑制过度NF-κB介导的TNF-α和IL-6产生，同时增强吞噬活性和IL-12产生，平衡炎症反应。蜂胶黄酮和酚酸通过NF-κB、Nrf2和p38 MAPK通路调节巨噬细胞和中性粒细胞功能，增加吞噬能力和杀菌活性。
- **NK细胞活化与非特异性防御**：灵芝和药用蘑菇中的β-葡聚糖通过增加IFN-γ和TNF-α产生增强NK细胞活性，经Dectin-1和TLR信号激活MAPK和NF-κB通路。人参皂苷通过PI3K/AKT和JAK/STAT信号增强NK细胞毒性和IFN-γ产生，增加外周血NK细胞数量。百里酚和香芹酚等单萜类调节NF-κB、MAPK/ERK、PI3K/AKT和JAK/STAT通路，影响细胞因子谱。接骨木莓花青素和黄酮通过抑制病毒附着和复制，并促进单核细胞产生促炎细胞因子，间接增强NK活化。
- **T细胞与B细胞调节及抗体反应**：APS促进T细胞增殖，增加CD4⁺和CD8⁺ T细胞计数，调节Th1/Th2细胞因子（增强IL-2、IFN-γ，维持或适度增加IL-4、IL-10），并促进B细胞活化和抗原特异性IgG、IgA产生。紫锥菊多糖和烷酰胺通过TLR和大麻素受体介导NF-κB调节，刺激T/B细胞活性。姜黄素通过下调T细胞和抗原提呈细胞中NF-κB、AP-1和JAK/STAT信号，减少IL-2、IFN-γ和IL-17产生，并促进Treg功能和IL-10表达，抑制B细胞抗体产生。白藜芦醇通过SIRT1和NF-κB影响T细胞分化，减少Th1/Th17反应，增强Treg活性，并降低B细胞活化和自身抗体产生。EGCG通过Nrf2激活和NF-κB抑制，减少Th1/Th17细胞因子和B细胞抗体分泌，增加Treg标志物。
- **细胞因子网络与Th1/Th2/Th17/Treg平衡**：姜黄素、白藜芦醇、EGCG、穿心莲内酯和人参皂苷通过协调NF-κB、JAK/STAT、SIRT1和Nrf2通路，调节Th1/Th2/Th17/Treg极化和细胞因子网络，在炎症和自身免疫条件下促进免疫稳态。

**植物免疫调节剂：不同类别的植物代谢物作为免疫调节剂（临床前数据）**
临床前研究总结了来自不同化学类别的植物代谢物，包括生物碱、酚类、凝集素、糖苷、多糖、皂苷、三萜类和甾醇，及其作用机制。这些化合物通过调节促炎和抗炎细胞因子产生、控制免疫细胞增殖和分化，以及调节NF-κB/MAPK和HIF-1α/NF-κB等信号通路，在自身免疫病动物模型（如骨关节炎、炎症性肺病、实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE））及相关细胞系（如RAW264.7小鼠巨噬细胞）中发挥免疫调节作用。

**免疫调节植物化合物在疾病状态中恢复与调节免疫功能的作用**
- **对治疗诱导的白细胞减少与免疫抑制的保护**：APS通过促进骨髓祖细胞增殖和分化，减少化疗诱导的凋亡，恢复白细胞总数、中性粒细胞和淋巴细胞。灵芝β-葡聚糖改善骨髓恢复，增加外周白细胞，增强NK和T细胞功能。人参皂苷通过支持祖细胞存活、改善氧化还原状态和调节造血相关细胞因子，减轻骨髓抑制。
- **癌症与化疗诱导的免疫抑制**：黄芪增强先天和适应性免疫，改善化疗患者免疫恢复，减少白细胞减少症。灵芝β-葡聚糖/三萜类通过Dectin-1/TLR2/4激活巨噬细胞/DC，增强NK细胞毒性和CD3⁺/CD4⁺ T细胞，改善生活质量评分，降低感染率。人参皂苷增强NK活性、巨噬细胞和DC成熟，调节Th1/Th2平衡，减轻疲劳。
- **呼吸道感染与黏膜免疫**：紫锥菊多糖和烷酰胺刺激巨噬细胞和中性粒细胞吞噬活性，调节IL-1β、TNF-α和IL-10产生，增强NK活性和黏膜IgA，降低上呼吸道感染发病率和持续时间。接骨木莓花青素抑制病毒进入，增加单核细胞产生IL-6、IL-8和TNF-α，缩短流感样疾病持续时间。穿心莲内酯减少过度NF-κB细胞因子，增强吞噬活性和IL-12表达，改善急性呼吸道感染症状。
- **自身免疫与慢性炎症性疾病**：姜黄素、白藜芦醇和EGCG通过调节炎症信号通路和恢复免疫稳态，改善类风湿关节炎（RA）、炎症性肠病（IBD）和银屑病等疾病的炎症生物标志物和疾病活动度。
- **一般免疫增强**：蘑菇β-葡聚糖（如舞茸、香菇、灵芝）通过模式识别受体（Dectin-1、CR3、TLRs）促进吞噬、ROS产生和细胞因子分泌，增强NK活性和黏膜IgA，增加CD4⁺/CD8⁺比率和唾液IgA水平。蜂胶黄酮增强吞噬活性，调节促炎细胞因子，提供黏膜抗氧化保护，降低呼吸道和口腔感染风险。
- **用于免疫低下宿主疫苗反应增强的草药佐剂**：2024年随机对照试验（RCT）初步显示，党参和当归草药复合物可改善非小细胞肺癌（NSCLC）化疗放疗患者的T淋巴细胞计数和白细胞恢复，增强免疫重建。COVER研究（NCT05080218）正在评估草药免疫调节剂在风湿病患者COVID-19加强接种中的作用，初步数据显示改善体液免疫反应。
- **长期COVID与病毒后免疫失调**：黄芪、穿心莲和甘草通过恢复CD4⁺ T细胞功能、正常化细胞因子谱、减少持续性低度炎症和疲劳，改善长期COVID症状。多草药方案可能改善NK细胞活性和肠道微生物组多样性。
- **脓毒症与急性细胞因子风暴综合征**：槲皮素、白藜芦醇和姜黄素在脓毒症患者中降低血清TNF-α、IL-6和IL-1β水平，同时保留抗菌反应。静脉注射槲皮素缩短机械通气时间并降低死亡率。穿心莲内酯在早期脓毒症中与低剂量皮质类固醇等效，快速下调NF-κB驱动的细胞因子风暴，同时维持单核细胞吞噬能力。
- **自身免疫性糖尿病与疫苗相关1型糖尿病（T1DM）**：姜黄素通过调节炎症通路和恢复免疫耐受，减少胰岛炎并保护β细胞功能。APS通过TLR4/NF-κB通路恢复脾脏Treg细胞群，减少胰腺炎症浸润，改善空腹血糖。
- **2型糖尿病中血糖控制与胰岛素敏感性的调节**：白藜芦醇补充剂（≥100 mg/天）在2型糖尿病（T2DM）患者中降低空腹血糖（-0.29 mmol/L）和胰岛素抵抗（HOMA-IR -0.52），主要靶向急性血糖调节和胰岛素信号，对HbA1c和脂质谱无显著影响。

**药代动力学与生物利用度**
许多植物化合物（如姜黄素、白藜芦醇、槲皮素）因水溶性差、肠道吸收有限、快速代谢和首过效应而口服生物利用度低。多糖类（如APS）因高分子量吸收差，但可能通过肠道菌群和肠道相关淋巴组织（GALT）间接发挥系统作用。萜类（如人参皂苷）和生物碱（如小檗碱）因肠道通透性低和P-糖蛋白外排而生物利用度受限。通过结构修饰、代谢途径抑制、P-gp调节、肠道菌群调控及纳米粒、脂质体、磷脂复合物等先进递药系统可增强生物利用度。

**安全性、毒性与药物-草药相互作用考虑**
植物化合物在高剂量或易感人群中可能引起肝毒性、肾毒性、胃肠道紊乱或血液毒性。药物-草药相互作用（如通过细胞色素P450酶（CYP450）或P-糖蛋白）可能改变免疫抑制剂、皮质类固醇、抗凝剂、化疗药物等的代谢和疗效。例如，槲皮素剂量依赖性地抑制CYP3A4和药物转运体，调节环孢素药代动力学。黄酮类等化合物具有抗氧化和促氧化双重活性，受剂量、金属离子和环境因素影响。标准化制剂、毒性谱分析和药物-草药相互作用研究对确保安全使用至关重要。

**局限性与未来方向**
临床转化受限于临床前结果向人类的可预测性低、临床试验样本量小、随访时间短、研究设计异质性大。许多植物化合物生物利用度低、稳定性差、药代动力学变异大，且缺乏标准化提取方法和制剂方案。未来需优先开展大规模随机对照试验（RCT），纳入多样化人群，采用标准化方案（统一剂量、结局指标、纳入标准），并进行长期随访和全面毒性评估。比较植物化合物与常规免疫疗法的有效性研究也至关重要。多组学方法（基因组学、蛋白质组学、代谢组学）可深入揭示作用机制并识别生物标志物。需标准化制剂确保一致质量、效力和纯度，通过严格的药代动力学和毒性评估支持临床转化。

**结论**
免疫稳态对宿主防御和生理平衡至关重要。植物化合物（多糖、黄酮类、多酚、萜类、生物碱）通过调节关键免疫细胞和信号通路（NF-κB、MAPKs、JAK/STAT、Nrf2）对先天性和适应性免疫发挥多效性作用，在自身免疫、炎症、感染及免疫介导代谢性疾病中具有治疗潜力。然而，成功转化需解决生物利用度、标准化和临床证据变异等挑战，未来应优先开展大规模临床试验、先进递药系统和机制研究。