恢复CD8+T细胞中的CD226功能可克服HER2+乳腺癌中对TIGIT抑制的免疫耐受

《Cell Death & Disease》：Restoring the CD226 in CD8+T cells overcomes TIGIT-refractory immunity in HER2+ breast cancer

　　

摘要

免疫检查点阻断在HER2⁺乳腺癌中的疗效有限，但其背后的机制尚不明确。通过整合未经治疗的人源和鼠源HER2⁺肿瘤的单细胞转录组数据、抗HER2治疗无效的鼠模型、新辅助治疗未达到完全缓解的患者群体、功能共培养实验以及体内干预研究，我们发现恶性细胞通过CD112向CD8⁺T细胞传递TIGIT信号是一种主要的免疫抑制机制。高水平的TIGIT和CD112表达与较差的临床预后相关，且在抗HER2治疗后会出现更多TIGIT?CD8?T细胞。从治疗角度而言，联合使用抗TIGIT药物与抗HER2药物可重塑肿瘤微环境，增加具有更强杀伤功能的活化CD8⁺T细胞数量，提升IFN-γ的产生水平，并恢复肿瘤细胞表面的MHC-I分子表达。其中关键的机制在于CD8⁺T细胞上共刺激受体CD226的重新激活。TIGIT阻断会诱导CD226的表达，而该效应的产生依赖于CD8⁺T细胞。中和CD226的功能则会消除细胞的毒性作用及IFN-γ的分泌。多重组织分析进一步表明，肿瘤内的CD8?CD226⁺T细胞密度越高，HER2⁺乳腺癌患者的总生存期和无病生存期越好。总体而言，这些数据表明，恢复由CD226介导的共刺激作用可以克服因TIGIT机制导致的免疫耐受，使HER2⁺肿瘤对抗HER2治疗产生反应，因此CD226既可作为驱动治疗的分子靶点，也可作为用于患者选择和疗效监测的临床生物标志物。

由于免疫抑制作用，抗HER2疗法在HER2?乳腺癌中效果不佳。本研究表明，CD8⁺T细胞上的TIGIT与肿瘤发生相互作用会抑制抗肿瘤功能。联合使用抗TIGIT药物与抗HER2药物可打破这种抑制作用，通过CD226重新激活CD8⁺T细胞，从而实现肿瘤清除。这种联合策略能够有效克服治疗耐药性。