抗PMEL抗体-药物偶联物携带Gq/11抑制剂载荷在GNAQ/GNA11突变黑色素瘤中的应用：一项1期试验

《Nature Medicine》：An anti-PMEL antibody?drug conjugate with a Gq/11 inhibitor payload in GNAQ/GNA11-mutant melanomas: a phase 1 trial

　　

转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）是一种侵袭性癌症，治疗选择有限；85?90%的肿瘤携带激活性的GNAQ和GNA11突变。葡萄膜黑色素瘤细胞也表达PMEL（也称为PMEL17或gp100），一种黑色素细胞谱系抗原。DYP688是一种新型生物学匹配的抗体-药物偶联物，通过内化结合表面PMEL并递送强效Gαq/Gα11（Gq/11）抑制剂SDZ475作为载荷。这项在转移性葡萄膜黑色素瘤和其他GNAQ/GNA11突变黑色素瘤患者中进行的DYP688剂量递增首次人体1期研究，以安全性为主要终点，药代动力学和初步抗肿瘤活性为次要终点。66名患者接受了不同DYP688剂量和方案的治疗。5名患者（7.6%）发生3级治疗相关不良事件，包括1例剂量限制性毒性为3级低血压。66名患者中有13名（19.7%）观察到客观缓解，66名患者中有47名（71.2%）观察到肿瘤缩小。中位无进展生存期为7.2（95% CI: 5.3–7.8）个月。总之，DYP688耐受性良好并显示出初步疗效，支持这种新型治疗策略。ClinicalTrials.gov标识符：NCT05415072。

**研究背景与问题**
葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，占所有黑色素瘤的3%-5%，起源于眼葡萄膜内的皮肤外黑色素细胞，约85%-90%病例发生于脉络膜。尽管对原发性UM的手术和放疗等有效临床管理，仍有25%-34%的患者在5-10年内发生远处转移；而现代风险评估策略通过高灵敏度横断面影像学检测到的转移性复发更早且体积更小，提示早期估计可能低估了转移性疾病，真实终生风险可能高达50%。转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）是一种侵袭性癌症，可用的区域和全身疗法疗效有限，历史中位总生存期约为1年。大约85%-90%的UM携带GNAQ或GNA11基因的互斥激活突变，最常见于保守热点残基Gln209（较少见于Arg183），导致GTPase结构域组成型激活，驱动肿瘤早期发生中的致癌信号。直接抑制突变Gαq/Gα11（Gq/11）蛋白被认为比靶向下游效应子（如蛋白激酶C（PKC）或丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK））具有更好的治疗疗效。然而，尽管临床前活性有希望，由于这些G蛋白广泛的生理作用，系统性Gq/11抑制受到靶向-非肿瘤毒性的限制。在异种移植模型中，直接给予特异性Gq/11抑制剂SDZ475（也称为FR900359）导致血小板功能障碍、出血和低血压。为克服系统性Gq/11抑制的局限性，研究人员探索了靶向PMEL（也称为PMEL17或gp100）的肿瘤特异性载荷递送，PMEL是一种黑色素细胞谱系特异性蛋白，在皮肤和葡萄膜黑色素瘤以及视网膜、皮肤和黑质的正常黑色素细胞中高表达。PMEL主要表达于黑色素体（黑色素细胞中参与黑色素合成和储存的细胞器），也存在于细胞表面。PMEL作为治疗靶点的临床相关性已由tebentafusp（一种双特异性PMEL×CD3 T细胞接合剂）的成功所验证，该药在HLA-A*02:01阳性mUM患者中显示出显著的总生存获益并已获批，但其作用机制依赖HLA等位基因将PMEL肽呈递给T细胞，因此仅限于HLA-A*02:01阳性患者，排除了超过一半的mUM人群。Tebentafusp的疗效凸显了靶向PMEL以选择性作用于肿瘤细胞同时避免正常组织的潜力，为抗体-药物偶联物（ADC）等新方法铺平了道路。DYP688是首个靶向PMEL的ADC，由高度选择性的人源化半胱氨酸工程化PMEL单克隆抗体通过马来酰亚胺基稳定的VaLCit连接子以2的药物-抗体比（DAR）偶联到Gq/11抑制性载荷SDZ475。DYP688是一种具有生物学匹配载荷的ADC，首先“定位于”PMEL。ADC与靶细胞上的PMEL结合并内化后，连接子被切割释放Gq/11抑制剂SDZ475，抑制GNAQ/GNA11介导的致癌信号，导致剂量依赖性凋亡。临床前毒理学研究表明DYP688耐受性良好，临床和组织病理学发现轻微且可逆，支持其在人类中可特异性靶向GNAQ/GNA11突变黑色素细胞肿瘤且具有良好安全性。

**研究内容与结论**
研究人员在此报告了已完成的首个针对mUM和其他GNAQ/GNA11突变黑色素瘤患者（NCT05415072）的单药DYP688剂量递增1期人体开放标签多中心研究的安全性、耐受性、药代动力学、药效学及初步抗肿瘤活性数据。该研究共纳入66例患者，接受DYP688 4-24 mg kg^?1每两周（Q2W，n=55）或12-16 mg kg^?1每周（QW，n=11）的剂量方案。数据截止时（2025年5月1日），14例（21.2%）仍在治疗中，52例（78.8%）停止治疗（主要因疾病进展，n=45,68.2%）。未发生因治疗相关不良事件（TRAEs）导致停药的情况。安全性方面，唯一一例剂量限制性毒性（DLT）为24 mg kg^?1 Q2W剂量下的3级低血压（持续1天并缓解）。90.9%的患者报告了任何级别的TRAEs，大多为2级或以下；仅5例3级事件（低血压、无症状高钙血症、贫血、γ-谷氨酰转移酶升高和淋巴细胞计数降低）。无患者因AE停药。药代动力学显示剂量依赖性暴露增加，游离载荷在血液中的暴露量比血浆中偶联活性载荷低约80倍（24 mg kg^?1 Q2W稳态时AUC_0-336h），表明ADC具有良好的循环稳定性。疗效方面，66例患者中13例（19.7%）确认客观缓解，包括2例在8 mg kg^?1 Q2W、3例在12 mg kg^?1 Q2W、5例在16 mg kg^?1 Q2W、2例在12 mg kg^?1 QW和1例在16 mg kg^?1 QW；另1例基线非可测量病灶的皮肤黑色素瘤患者获得完全缓解。71.2%（47/66）的患者出现肿瘤缩小，疾病控制率（DCR）为81.8%，中位无进展生存期（PFS）为7.2个月（95% CI: 5.3-7.8）。推荐剂量确定为16 mg kg^?1 Q2W（该组ORR为35.7%，中位PFS为7.4个月）。生物标志物分析显示，循环中游离PMEL呈剂量依赖性降低，证实靶点结合；肿瘤配对活检RNA测序显示丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路活性评分及细胞周期/增殖相关通路在治疗后显著下调。非应答者基线增殖通路表达更高，应答者则观察到糖酵解通路显著抑制。基线ctDNA水平低的患者PFS显著更长。基线肿瘤负荷、LDH和ctDNA水平与应答可能性呈负相关。探索性分析提示，携带BAP1突变（尤其是与SF3B1突变罕见组合）的肿瘤应答深度可能减弱。

**讨论与结论**
DYP688作为一种具有生物学匹配“靶向治疗”载荷的ADC新策略在mUM或其他GNAQ/GNA11突变黑色素瘤患者中可行，能在最小毒性下实现临床疗效。通过PMEL导向运输的ADC平台，DYP688成功递送了原本因毒性和药代动力学特性而无法给药的强效Gq/11抑制剂SDZ475。未确定最大耐受剂量（MTD），安全性良好。总体ORR约20%，但DCR高（约82%），许多患者达到稳定疾病和可测量的肿瘤缩小，表明超出确认应答的临床有意义获益。该1期剂量递增阶段初步抗肿瘤活性评价受限于小样本量、剂量方案异质性等。推荐剂量为16 mg kg^?1 Q2W。DYP688显示低免疫原性（ADA发生率<10%）。与现有mUM治疗（如免疫检查点抑制剂、PKC抑制剂达罗伐替尼单药或联合克唑替尼）相比，DYP688具有相似的疗效但明显更优的耐受性。在既往接受过tebentafusp治疗的患者中PMEL持续表达，提示DYP688可能为此类人群保留治疗选项。总之，DYP688耐受性良好，显示出初步疗效，支持进一步作为单药或联合方案在mUM患者中的研究。

**研究结论（翻译自原文结论部分）**
总之，DYP688耐受性良好并显示出初步疗效，支持这种新型治疗策略。研究人员表明，一种具有生物学匹配“靶向治疗”载荷的ADC新策略是可行的，能在mUM或其他GNAQ/GNA11突变黑色素瘤患者中以最小毒性实现临床疗效。通过PMEL导向运输和ADC平台，DYP688成功递送了强效Gq/11抑制剂载荷SDZ475，该载荷因其毒性和药代动力学特征原本无法递送。该药物在4-24 mg kg^?1 Q2W和12-16 mg kg^?1 QW剂量范围内表现出良好的安全性特征。在≥8 mg kg^?1剂量下观察到抗肿瘤活性，以≥12 mg kg^?1开始治疗或经患者内部剂量递增至24 mg kg^?1 Q2W的患者中出现客观缓解。尽管总体客观缓解率约为20%，但疾病控制率较高（约82%），许多患者病情稳定且肿瘤可测量缩小，表明疗效超越确认应答。未确定最大耐受剂量，推荐剂量为16 mg kg^?1 Q2W。DYP688展现出低免疫原性，治疗相关不良事件大多为2级或更低，无患者因AE停药。基线肿瘤负荷、ctDNA和LDH是已知预后因素，在DYP688治疗中再次证实。DYP688的抗肿瘤活性得到ctDNA动力学分析的支持，显示治疗后ctDNA水平快速早期降低。值得注意的是，DYP688暴露与ctDNA减少以及肿瘤缩小之间存在剂量依赖性关系。推荐剂量下，中位治疗持续时间为7.2个月（范围2.8-24.8），中位无进展生存期为7.4个月（95% CI: 3.7-20.6）。这些数据支持DYP688作为mUM患者单药及潜在联合方案的进一步研究。