《Nature Mental Health》：The neuroimaging correlates of depression established across six large-scale population datasets
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摘要：抑郁已被认为与皮层下区域体积减小以及额叶网络和默认模式网络（default mode network, DMN）中的功能连接异常相关。然而，近期荟萃分析未能在既有文献中识别出跨研究显著收敛的抑郁相关特征，因此，抑郁神经影像学相关特征的结论性图谱仍未得到明
摘要：抑郁已被认为与皮层下区域体积减小以及额叶网络和默认模式网络（default mode network, DMN）中的功能连接异常相关。然而，近期荟萃分析未能在既有文献中识别出跨研究显著收敛的抑郁相关特征，因此，抑郁神经影像学相关特征的结论性图谱仍未得到明确建立。研究人员整合了来自6个人群数据集的23,417名参与者，以全面确立抑郁的神经影像学相关特征。结果发现，抑郁与额叶皮层、前扣带皮层和岛叶中的灰质体积/皮层表面积减少相关，这证实了既往研究关于前额叶和默认模式区域在抑郁中重要性的结论。研究结果还显示出若干令人意外的发现，包括皮层下脑区缺乏抑郁相关特征，以及躯体运动区和视觉区存在显著的抑郁相关特征。总体而言，这些结果为参与抑郁病理生理学（pathophysiology）的关键脑区提供了新的认识，并更新了对抑郁症状神经影像学相关特征的理解。
这篇发表于《Nature Mental Health》的研究，旨在回应抑郁神经影像学研究领域长期存在的一个核心问题：尽管相关文献数量已超过万篇，但不同研究之间结果一致性较差，近期多项荟萃分析甚至未能识别出稳定可靠的抑郁脑影像学标志。造成这一困境的原因主要包括样本量不足导致的抽样变异、抑郁表型定义不统一，以及研究重点长期偏向高阶皮层系统与皮层下结构，从而可能忽略了全脑范围内更广泛的异常分布。因此，研究人员尝试在多个大样本人群队列中，以更稳健、偏倚更小的方式，系统绘制抑郁相关的结构和静息态功能神经影像学图谱。
研究人员纳入了六个大规模数据集，包括青少年脑认知发展研究（Adolescent Brain Cognitive Development, ABCD）、英国生物样本库（UK Biobank, UKB）、Human Connectome Project青年成人队列（HCP-YA）、发展队列（HCP-D）、老龄队列（HCP-A）以及焦虑-痛苦维度连接组队列（ANXPE）。研究将每个数据集分别分析，再通过荟萃分析整合效应量，以避免不完全可行的数据完全统一化处理所带来的偏差。研究同时考察两类抑郁表型：一类是症状严重度，另一类是基于人格特质的易感性，主要以神经质（neuroticism）或负性紧迫性（negative urgency）等指标表征。研究结论表明，抑郁最稳定、最可靠的神经影像学相关特征主要表现为额上回、额中回、眶额皮层、吻侧前扣带皮层和岛叶的灰质体积及/或皮层表面积下降；相比之下，皮层下区域未显示出显著稳定的线性相关，皮层厚度也未见一致改变。功能影像方面，部分相关功能连接结果非常有限，而全相关功能连接虽显示一定关联，但研究间异质性较高，解释需保持谨慎。总体而言，该研究强调，抑郁更稳定的脑影像学相关特征主要体现在结构层面，并提示躯体运动网络与视觉网络在抑郁中的作用可能被既往研究低估。
方法概括：研究基于6个公开大样本队列，对89,902个影像衍生表型（imaging-derived phenotypes, IDPs）进行分析，包括基于DKT图谱和ASEG图谱提取的皮层厚度、皮层表面积、灰质体积及皮层下体积，以及基于Schaefer 300分区的静息态功能连接。各数据集内采用线性混合效应回归模型（linear mixed-effects regression, LMER）估计抑郁表型与各IDP的关联，并控制年龄、性别、颅内容积、头动、采集站点和家系等混杂因素；随后采用随机效应荟萃分析整合六队列结果，并实施错误发现率（false discovery rate, FDR）校正。针对皮层下结构还进一步采用广义加性模型（generalized additive model, GAM）/广义加性混合模型（generalized additive mixed model, GAMM）检验非线性关联。
在“Structural neuroimaging correlates of depression”部分，研究人员首先系统建立了抑郁的结构性神经影像学相关特征。结果显示，无论是抑郁严重度还是基于人格的抑郁易感性，最一致的结果均为额上皮层、额中皮层、眶额皮层、吻侧前扣带皮层及岛叶灰质体积和皮层表面积减小。这说明抑郁相关脑结构改变主要集中于额叶-扣带-岛叶轴，支持前额叶调控系统及默认模式相关区域在抑郁中的关键作用。研究还发现，显著结构异常不仅出现在传统关注的高阶皮层区域，也涉及中央旁小叶、中央前回、中央后回、梭状回和距状旁区等视觉与躯体运动区域，提示抑郁的脑结构基础具有更广泛的全脑分布。
在这一部分中，一个重要发现是皮层下脑区未出现显著结果。研究对16个皮层下区域进行了灰质体积分析，但无论在抑郁严重度还是易感性表型下，均未见任何区域在多重比较校正前后达到显著水平。研究人员进一步开展按年龄分层的荟萃分析，仍未发现稳定的皮层下关联，因此这一阴性结果不能简单归因于年龄异质性。不过，非线性分析提示在发育期队列中苍白球（pallidum）存在显著非线性关联，在老龄队列中海马（hippocampus）也存在非线性关系，尤其在高严重度/高易感性范围内，海马体积下降更明显。这说明皮层下结构与抑郁之间可能并非线性关系，但至少在线性、跨队列、总体人群层面，其稳定性不足以构成可靠主效应。
同样值得注意的是，皮层厚度并未显示出显著抑郁相关特征。研究在124个皮层厚度指标中仅发现极少数未校正显著结果，低于随机假阳性预期水平。作者认为，这可能与抑郁相关皮层厚度改变具有较强异质性有关，也可能与个体间脑回折叠模式带来的不相关变异有关。虽然发育期亚组分析中观察到少数正相关结果，但在整个生命周期中并未形成一致证据。
在“Functional correlates of depression”部分，研究人员评估了静息态功能连接与抑郁的关系。部分相关（partial functional connectivity）结果非常有限：抑郁严重度在多重校正后无显著边，抑郁易感性仅有两条边达到显著，分别表现为右侧前颞叶皮层与右侧内侧前额叶皮层之间连接增强，以及左侧内侧前额叶皮层与左侧腹侧前额叶皮层之间连接增强。这两项结果主要涉及默认模式网络内部及默认模式网络与前额顶叶网络之间的连接，支持反刍（rumination）和自我参照加工在抑郁易感性中的作用。
与之相比，全相关（full functional connectivity）显示出更多显著结果：在44,850条独立连接边中，102条与抑郁严重度显著相关，129条与抑郁易感性显著相关。两类抑郁表型中，显著边数量最多的网络是默认模式网络和躯体运动网络。然而，这些全相关结果在不同数据集间存在较高异质性，约25%的指标显示显著研究间差异，远高于部分相关功能连接，因此其可解释性受到限制。研究据此提醒，对于功能连接结果，尤其是全相关结果，应谨慎解读。
在“Structural versus functional correlates of depression”部分，研究人员通过双因素方差分析（analysis of variance, ANOVA）直接比较了不同影像指标类型的效应量大小。结果显示，影像指标类型、抑郁表型类型及其交互作用均具有显著效应。事后比较表明，抑郁严重度相较于人格易感性具有更大的脑-抑郁关联效应，尤其体现在灰质体积和皮层表面积上；同时，结构指标，特别是灰质体积和皮层表面积的效应显著高于功能连接指标，而部分相关功能连接效应最弱。这一结果说明，从大样本人群层面看，抑郁更稳定地映射在脑结构而非功能连接上。
在“Visual and somatomotor involvement in depression”部分，研究采用Yeo七网络框架对脑区进行网络归属分析，以考察抑郁相关特征的空间分布。结果显示，灰质体积和全相关功能连接在网络层面存在显著主效应，而皮层表面积未见显著网络差异。灰质体积分析的主效应主要由皮层下网络效应偏低所驱动；全相关功能连接则在躯体运动网络、背侧注意网络和腹侧注意网络中表现出较高效应量。尽管默认模式、额顶叶和边缘网络中显著脑区数量更多，但研究同样观察到视觉网络和躯体运动网络中的多项稳健结构与功能关联。例如，抑郁严重度与中央旁、中央前、中央后及梭状区灰质体积和/或表面积下降相关，而抑郁易感性与距状旁区体积和/或表面积下降相关。这一结果拓展了传统抑郁脑网络模型，强调抑郁并非仅涉及高阶情绪调控网络。
在“Unique neuroimaging correlates of severity versus personality-based susceptibility”部分，研究人员直接比较了症状严重度表型与人格易感性表型的脑影像学相关模式。结果显示，在灰质体积和全相关功能连接分析中，抑郁表型主效应以及与空间网络的交互作用均达到显著，且严重度表型的效应量总体大于易感性表型。单变量结果也支持这一点：严重度相关的显著命中数多于易感性。这提示，直接测量当前症状负担的自评量表，比以神经质等人格特质近似抑郁风险的指标，更能反映与抑郁相关的神经影像学改变。不过，数据集层面的比较并未发现使用相同量表的研究之间比使用不同量表的研究具有更高相似性，这为不同抑郁量表之间的可互操作性提供了初步支持。
讨论部分强调，抑郁神经影像学研究长期受异质性、样本不足和表型不统一困扰，本研究通过六个大规模数据集的分队列分析与荟萃整合，较为稳健地识别了抑郁的脑影像学相关特征。研究最重要的更新在于：第一，抑郁最稳定的相关特征主要是结构改变，而非功能连接改变；第二，传统上被广泛关注的皮层下结构并未显示出稳定线性关联；第三，视觉网络和躯体运动网络在抑郁中的作用值得更多关注。尽管观察到的效应量总体较小，但其跨队列稳健性较强，提示抑郁相关脑改变更可能是广泛分布、效应较弱而一致的模式，而非局灶性、强效的单一区域异常。研究也指出，功能连接特别是全相关指标受研究间异质性影响较大，未来仍需谨慎处理。除此之外，临床特征差异、跨诊断因素、共病、教育和社会经济状态等更复杂异质性来源，仍可能影响脑-抑郁关系。
研究结论部分可译为：本研究基于统计效能充分的多项研究，提供了自我报告抑郁神经影像学相关特征的稳健图谱。重要的是，这些发现通过强调结构性而非功能性关联，并揭示关键的躯体运动和视觉系统贡献，显著更新了对抑郁神经影像学相关特征的理解。
