通过大规模生物样本库中的常见变异与罕见变异分析揭示肺癌的遗传结构

《npj Precision Oncology》：Genetic architecture of lung cancer revealed by common and rare variant analyses across population-scale biobanks

　　

摘要

全基因组关联研究主要发现了与肺癌易感性相关的常见变异，而罕见非编码变异的贡献至今尚未完全明确。本研究整合了三个全基因组测序队列（英国生物银行、100,000基因组计划以及“我们所有人”项目）中的52,550例病例和1,617,173例对照样本，以及五个基因型阵列数据集，旨在识别导致肺癌风险的罕见非编码因素。研究采用了两种互补的方法：对于等位基因数量充足的变异，通过位置定位进行单变异检测；而对于罕见和极罕见的非编码RNA变异，则通过基因层面检测来提高分析效力。单变异元分析发现了两个具有全基因组显著性意义的新型罕见非编码变异：位于22q13.2区域的rs763076863_C22orf46，其比值比（95%置信区间）为5.94（3.46–10.19），P值仅为4.55×10^-9；另一位于16q23.1区域的rs1014871851_WWOX，其比值比为7.55（4.50–12.67），P值为3.71×10^-9）。基于功能注释的基因分析则通过eQTL数据、表达水平、蛋白质组学数据、预后信息、cis-孟德尔随机化药物靶标证据以及外部验证结果，筛选出了37个潜在的非编码RNA候选基因。CLEC12A-AS1的优先级最高；多组学关联分析和链式中介分析表明，CLEC12A-AS1的表达水平可通过调节CLEC12A的功能间接增加肺癌风险。总体而言，这些研究结果表明，既存在可单独检测到的罕见变异，也存在非编码RNA区域中累积的极罕见功能变异，这些因素都可能对肺癌风险产生影响，因此CLEC12A-AS1/CLEC12A这一轴系有望成为重要的生物标志物和治疗靶点。