胰高血糖素样肽-1受体激活与心理健康：一项基于药物靶点的孟德尔随机化研究

《Translational Psychiatry》：Glucagon-like peptide-1 receptor activation and mental health: a drug-target mendelian randomization study

　　

摘要

关于胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂的精神健康安全性存在担忧，但试验结果表明它们能缓解抑郁症状。本研究旨在探讨GLP-1R激活与心理健康状况以及精神疾病和物质使用障碍风险之间的关联。我们利用最大的相关全基因组关联研究数据进行了药物靶点孟德尔随机化分析及共定位分析，并在FinnGen数据集中进行了验证。在纠正多重比较效应后，通过GLP-1R激活遗传预测的较低体重指数（BMI）与更好的心理健康状况（标准差为0.06，95%置信区间为0.03-0.08）、较低的重度抑郁症风险（比值比为0.82，[0.75-0.88]）以及较低的双相情感障碍风险（比值比为0.61，[0.47-0.79]）相关，每降低1-kg/m²的BMI就会出现上述变化。还有证据表明，通过GLP-1R激活遗传预测的较低BMI也与较低的物质使用障碍风险相关。这些关联强度高于基于全基因组变异遗传预测的较低BMI和较低糖化血红蛋白（HbA1c）所带来的关联。在GLP1R基因1 Mb范围内，BMI与各显著结果共定位的后验概率分别为：心理健康状况为59.3%，重度抑郁症为76.9%，双相情感障碍为45.9%。而在存在与某种结果相关的变异时，心理健康状况和双相情感障碍的共定位后验概率均超过80%。这项研究提供了遗传学证据，表明GLP-1R激活不仅与较低的BMI和HbA1c相关，还与更好的心理健康状况、较低的重度抑郁症风险以及较低的双相情感障碍风险相关。