《Cellular & Molecular Immunology》：Unifying the hallmarks of major depression through neuroimmune–metabolic–oxidative (NIMETOX) dysregulation: a mechanistic systems framework
本综述探讨了过去三十年在临床重度抑郁症（MDD）研究中发展的最新神经免疫、代谢和氧化应激（NIMETOX）知识。在1990年至2000年间，重度MDD的急性期以辅助T（Th）1细胞和M1巨噬细胞的激活为特征，导致影响营养免疫并改变蛋白质、色氨酸、铁和脂质代谢的免疫失调。后者包括高密度脂蛋白胆固醇降低、逆胆固醇转运（RCT）、ω3多不饱和脂肪酸减少、脂质过氧化和致动脉粥样硬化性增强。此外，免疫改变调节应激反应系统，并通过神经毒性作用和神经保护降低来修饰抑郁症状的生物学基础。从2000年至2026年获得的增量信息表明，重度MDD的急性期以免疫致敏、代偿性免疫调节系统（CIRS）与免疫炎症反应系统（IRS）之间的失衡为特征，并且动脉粥样硬化性增强、代谢综合征、氧化应激、抗氧化活性降低和RCT之间存在多重相互作用。此外，NIMETOX通路可能由脂多糖、脂质和氧化修饰表位增加驱动的TLR4和NF-κB细胞内信号表达增加所驱动。本文提供的证据表明，外周NIMETOX通路可能导致神经炎症、小胶质细胞激活和神经元损伤，并且脂质负荷增加会损害这些中枢通路。本文通过全面审查现有知识库、深度表型分析、全景组学方法和机器学习技术（包括通则化精准方法），评估了该领域的未来进展。
**引言**
截至2026年，研究表明重度抑郁症（MDD）与神经免疫、代谢和氧化应激（NIMETOX）异常相关，这些异常似乎影响其病理生理学和病因[1]。重度MDD急性期的免疫紊乱复杂，涉及免疫炎症反应系统（IRS）的激活，其特征为巨噬细胞M1激活和辅助T（Th）1及Th17免疫谱，同时代偿性免疫调节系统（CIRS）相对缺乏，后者包括M2、Th-2和调节性T（Treg）细胞谱[2, 3]。此外，重度MDD急性期以激活T细胞出现和Treg细胞数量减少为特征[4]。MDD的主要代谢紊乱包括脂质代谢异常，表现为逆胆固醇转运（RCT）降低和动脉粥样硬化性增强；蛋白质代谢紊乱导致总血清蛋白减少和血浆色氨酸对脑的可用性降低；以及营养免疫伴随铁和锌等微量元素的免疫相关改变[5, 6]。最后，MDD急性期以氧化和硝化应激（O&NS）增强及抗氧化防御减弱为特征[7]。
此外，近期已明确MDD的临床异质性阻碍了NIMETOX（及其他）生物标志物的解释和诊断效用[8, 9]。不同抑郁表型可能产生矛盾结果，且MDD的某些临床特征影响这些通路[10]。此外，文献中充斥着不充分的概念，如“炎症性抑郁症”或“免疫介导性抑郁症”，基于这些有缺陷的概念对抑郁症进行分类进一步混淆了对MDD中NIMETOX通路的解释和理解。
为理解各种NIMETOX通路及其相互联系，研究人员将审视过去三十年在临床研究中发展的最新NIMETOX知识。研究人员首先审视1990年至2000年的主要发现，随后回顾2000年至2026年获得的增量信息，从而总结截至2026年的最新状态。研究人员将通过深入分析现有知识库、深度表型分析、全景组学方法和机器学习来评估该领域的未来进展。
**1990-2000年的发现**
**Th和巨噬细胞因子产生增加**
1990年以前，人们认为MDD与免疫抑制相关[11]。这通过淋巴细胞增殖试验（LPA）和自然杀伤细胞活性（NKCA）试验的结果得到证实。此外，大量研究表明MDD与血清和尿皮质醇水平升高以及皮质醇和促肾上腺皮质激素（ACTH）逃避地塞米松的抑制作用相关[12, 13]。这些结果表明下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴显著过度活跃。Maes等人[14]报告，在MDD中，免疫系统激活HPA轴，后者随后反馈至免疫系统。
因此，Maes博士的实验室启动了研究，以探究可能导致MDD免疫功能降低的机制。因此，研究人员研究了当时已知负责免疫功能的主要细胞因子，如白介素（IL）-1β、IL-6和IL-2，以及可溶性IL-2受体（sIL-2R）。此外，由于缺乏敏感检测方法，那时细胞因子的测量在方法学上颇具挑战。因此，在1988-1990年间，Maes实验室只能在体外免疫激活剂刺激外周血单个核细胞（PBMCs）后检测IL-6和IL-1β。
研究人员的初始假设是MDD与影响免疫系统反应的关键细胞因子（包括IL-1β、IL-6、IL-2和干扰素-γ（IFN-γ））分泌和产生减少相关。1990年至2000年间发表的免疫生物标志物发现结果总结于表1。
表1 1990年代关于神经免疫、代谢和氧化应激（NIMETOX）通路在重度抑郁症（MDD）和心理应激中作用的发现
结果与MDD中免疫抑制的先验假设不符。相反，Maes等人报告，无其他合并医学疾病的住院重度MDD患者的特征为IRS激活，具体表现为T细胞激活（血清sIL-2R水平升高、可检测IL-2的患病率增加、体外刺激产生的sIL-2R和干扰素（IFN）-γ增加）以及巨噬细胞激活（包括IL-1β和IL-6产生增加）[15,16,17,18]。
在一个美国研究样本中，MDD患者和健康对照均表现出IL-6和sIL-6R水平升高，以及sIL-2R水平升高[19]。此前已知sIL-6R可与IL-6结合，该复合物可增强IL-6信号传导，此过程随后被称为IL-6反式信号传导[20]。在波兰研究样本中重复了IL-6和sIL-6R同时升高的发现[21]。在保加利亚MDD患者样本中检测到其他促炎细胞因子即肿瘤坏死因子（TNF）-α的血清水平升高[22]。在德国，Seidel等人[23]报告全血产生的IL-6、IL-2、IFN-γ和IL-10增加。
**T细胞激活**
在这些初步发现之后，位于比利时两个不同住院诊所的Maes实验室旨在研究IRS激活的其他生物标志物，包括通过流式细胞术评估重度住院MDD（IMDD）中的急性期蛋白（APPs）和T细胞激活标志物。在IMDD患者的多个研究人群中检测到免疫细胞激活迹象，包括白细胞、单核细胞、记忆T细胞（CD4?CD45RA?）、激活T细胞（如CD7?CD25?和CD2?HLADR?）和B细胞（CD19?、CD20?和CD21?）数量增加，以及CD4?/CD8?比率升高[24,25,26,27]。此外，T细胞激活标志物对IMDD具有高准确性，敏感性为64%，特异性为91%[26]。当采用监督机器学习技术时，Maes等人[28]证明，在T细胞激活方面，对照组和IMDD是两种性质不同的群体。
此外，IMDD伴随细胞介导免疫（CMI）激活，证据为PBMCs产生的干扰素（IFN）-γ增加以及血清新蝶呤水平相应升高[18]。后者是CMI的关键指标，由巨噬细胞响应T细胞标志物（包括IFN-γ）产生[18]。抑郁症患者血浆中的新蝶呤/肌酐比率显著升高[29]。
**免疫抑制和免疫调节系统**
基于上述结果，Maes等人提出一个新理论，即MDD的特征是同时存在免疫抑制和IRS反应[27]。例如，NKCA的差异可由白细胞、单核细胞、中性粒细胞和激活T细胞的数量或百分比解释[30]。值得注意的是，在1990年代，住院MDD不仅与sIL-2R水平升高相关，还与sIL-1R拮抗剂（sIL-1RA）水平升高相关[15, 31]。值得注意的是，这两种分子均有可能减少IRS反应，特别是IL-2和IL-1信号传导，尽管这些标志物的增加表明存在IRS反应。
此外，重度IMDD与天然免疫调节物质（包括克拉拉细胞蛋白CC16）水平降低相关，这些物质作为IRS激活的抑制剂[32]。Maes等人[33]提出，MDD的存在可能与由于内源性免疫调节防御水平降低而导致的IRS反应易感性相关。这一点意义重大，因为三十年后，所有不同的MDD表型均伴随免疫调节CIRS力量与IRS功能之间的失衡，正如后文所述。
**急性期或轻度炎症反应**
此外，研究人员预期，如果重度IMDD确实伴随IRS激活，则检测到阳性APP水平升高和阴性APP水平降低。根据这一理论，与健康对照相比，IMDD患者表现出触珠蛋白、α-1抗胰蛋白酶和铜蓝蛋白（阳性APP）的血浆浓度升高，以及白蛋白、转铁蛋白和视黄醇结合蛋白（阴性APP）水平降低[34,35,36]。在新西兰，Joyce等人[37]报告，与对照男性相比，抑郁男性的APP水平显著升高，包括触珠蛋白、α-1抗胰凝乳蛋白酶和免疫球蛋白G。类似地，Song等人[38]报告，与健康对照相比，单相抑郁症患者的触珠蛋白、α-1抗胰蛋白酶、免疫球蛋白（Ig）M以及补体因子C3c和C4水平升高。Seidel等人[23]报告MDD患者APP水平升高，包括CRP、α-2巨球蛋白和触珠蛋白。Sluzewska等人[21]报告，与对照相比，MDD患者血清CRP水平升高，并伴有其他APP标志物，包括IL-6和sIL-6R水平升高以及α-1酸性糖蛋白微异质性系数改变。此外，IMDD患者的运皮质激素（或皮质类固醇结合球蛋白）（主要糖皮质激素结合蛋白和阴性对照蛋白）水平显著低于对照[39]。
血浆触珠蛋白水平变化与IL-6产生增加以及表达T细胞激活标志物（如CD25?和HLA-DR?标志物）的白细胞、中性粒细胞、单核细胞和T细胞绝对计数增加之间存在显著相关性[40]。这些结果表明，MDD中APP的修饰是促炎细胞因子（包括IL-6和IL-1β）产生增加的结果[27]。抑郁症患者，特别是MDD患者，其平均多形核弹性蛋白酶水平显著高于健康受试者[41]。
值得注意的是，双相障碍的躁狂和重性抑郁发作（MDE）的急性期伴随AP或炎症反应以及IRS激活[19, 42, 43]。这是因为细胞因子水平升高诱导肝脏中阳性和阴性APP的特征性改变[44]。
**MDD中NIMETOX通路间的相互作用**
**免疫-脂质相互作用**
1990年代的早期研究表明，降低冠心病患者血清胆固醇水平的临床试验被自杀率的显著增加所抵消[45,46,47]。在1990年代，少数论文表明血清胆固醇水平降低与MDD和躁狂症相关[48, 49]。此外，Morgan等人[50]报告抑郁严重程度与血清胆固醇浓度呈负相关。
一项早期研究证明了MDD中免疫-代谢相互作用的参与，该研究报告降低的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）与多种免疫激活指标之间存在显著相关性[51]。后一项研究也是首次报告使用总胆固醇/HDL-C（Castelli风险指数1）测量MDD患者动脉粥样硬化性增加的证据。此外，IMDD伴随血清胆固醇酯化程度降低，其通过公式（1—游离胆固醇/总胆固醇）×100测定[34]。该比率反映了卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT，EC 2.3.1.43）的活性，该酶与HDL-C颗粒结合[52, 53]。HDL-C通过所谓的逆胆固醇转运（RCT）将过量的游离胆固醇以胆固醇酯形式从外周组织和巨噬细胞转运至肝脏[53]。RCT活性降低可能导致游离胆固醇在外周（包括动脉壁和巨噬细胞）积聚，从而促进动脉粥样硬化过程、炎症和氧化应激[53]。此外，HDL-C是一种有效的抗氧化剂，可阻止活性氧（ROS）形成并防止低密度脂蛋白（LDL）氧化，后者与动脉粥样硬化有关[52, 53]。因此，MDD中HDL-C和LCAT活性降低表明抗氧化电位降低，对动脉粥样硬化过程、脂质过氧化、IRS激活和LDL氧化的易感性增加。
这些发现可能阐明IMDD患者中升高的自身免疫反应，该反应针对磷脂，包括抗心磷脂、抗磷脂酰丝氨酸和抗部分凝血活酶自身抗体[54, 55]。这些抗体如何在MDD中产生直到二十年后才变得清晰，将在下一节讨论。心磷脂、磷脂酰丝氨酸和部分凝血活酶是细胞膜结构和脂蛋白功能所必需的磷脂。心磷脂是细胞膜中的一种磷脂，磷脂酰丝氨酸保护中枢神经系统（CNS）中的神经元细胞并对神经认知至关重要，而部分凝血活酶参与凝血的内在途径[54, 55]。这些自身抗体浓度升高在自身免疫疾病中观察到，并与亚临床动脉粥样硬化和随后心血管事件的风险增加相关[56]。
MDD中脂质与免疫系统之间的相互作用进一步得到证据支持，表明MDD与受影响个体中ω3多不饱和脂肪酸（PUFAs）水平降低，且在磷脂和胆固醇酯部分以及红细胞（RBC）膜中水平降低相关[57,58,59]。Hibbeln[60]报告，重度抑郁症的年发病率与鱼类消费量增加（富含ω3）显著相关。研究表明，这些ω3修饰由氧化应激增强诱导，导致PUFA双键受损，如MDD中氧化电位指数降低所指示[57, 58]。
此外，ω3 PUFAs的减少和ω3/ω6比率的降低与阴性急性期反应物（特别是锌）水平降低呈显著负相关[58]。锌是一种有效的抗氧化剂，是PUFA延伸和去饱和所必需的酶（延伸酶和去饱和酶）的辅助因子[58]。ω3 PUFAs在MDD中发挥关键作用，因其抗炎特性，通过以下途径介导：a）减少促炎细胞因子合成，包括TNF-α、IL-1β和IL-6；b）增强专门促消退介质的生成；c）与花生四烯酸（AA）产生竞争，导致花生四烯酸相关类二十烷酸合成减少[61]。
此外，在1990年代，IMDD个体的脂溶性抗氧化剂维生素E浓度显著低于对照，且维生素E水平降低与IRS激活呈负相关[62]。维生素E减弱ROS水平并保护免受脂质过氧化和ω3 PUFAs氧化[62]。本文还综述了MDD中减少的其他抗氧化剂，包括白蛋白、锌、色氨酸、酪氨酸和谷胱甘肽。脂质过氧化增强的证据在21世纪初被识别[63,64,65]。
总之，MDD中异常的脂质代谢与IRS激活、氧化应激增强和促动脉粥样硬化机制相关，有助于MDD与心血管疾病的共病[61]。
**免疫-蛋白质和氨基酸代谢相互作用**
肝脏中细胞因子诱导的急性期反应导致蛋白质代谢紊乱，促使肝脏产生更高水平的APP，这些APP有助于对抗感染和损伤、促进组织修复、恢复稳态并表现出抗炎特性（如C反应蛋白、触珠蛋白和α-1抗胰蛋白酶）以及抗氧化功能（如触珠蛋白、铜蓝蛋白和α-1酸性糖蛋白）。因此，许多有益的APP促进免疫调节功能，有助于重建稳态[44]。其他蛋白质，特别是阴性APP如白蛋白和转铁蛋白，在IRS激活期间肝脏重新分配资源以合成阳性APP时表达减少[44]。此外，IRS激活增加白蛋白从血液中的流失和白蛋白分解代谢速率。
因此，阴性APP（包括白蛋白）的减少可能导致MDD患者总血清蛋白降低，这与主要的电泳分离蛋白组分的变化相关，并指示IRS激活[66]。在同一研究中，α-1和α-2部分显著增加，表明从白蛋白合成转向与α-1（α-1抗胰蛋白酶、α-1酸性糖蛋白）和α-2部分（触珠蛋白、铜蓝蛋白和α-2巨球蛋白）相关的阳性APP。
在1990年代，关于MDD的主导理论仍然是单胺能理论，特别是MDD的5-羟色胺假说。反映5-羟色胺功能障碍的MDD关键生物标志物是血清L-色氨酸（5-羟色胺的前体）水平降低[67]。然而，L-色氨酸水平降低与MDD患者中蛋白质代谢受损和IRS反应的指标相关，包括血清锌、转铁蛋白和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低以及白细胞计数和CD4?/CD8? T细胞比率升高[68, 69]。这些发现表明，重度IMDD中L-色氨酸的可用性降低是蛋白质代谢更广泛的紊乱和细胞因子介导的IRS反应的继发效应。值得注意的是，干扰素以及IL-2、IL-1和IL-6可能诱导吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO），该酶负责将色氨酸分解为色氨酸分解代谢物（TRYCATs）[18]。
这条途径对于IRS反应的代谢调节和恢复稳态至关重要。首先，它代表一条重要的免疫抑制、抗炎和抗氧化途径[70]。其次，L-色氨酸代谢增强导致色氨酸水平降低，通过剥夺免疫细胞抑制T细胞生长，提供额外的保护作用。第三，许多TRYCATs具有抗炎特性，例如通过激活促凋亡途径[70]。抗原呈递细胞（APCs）中色氨酸的减少与免疫调节活性增强相关，包括招募调节性T（Treg）细胞和细胞因子IL-10，这具有免疫调节功能[71]。因此，IDO激活导致Treg激活和效应细胞抑制，作为抑制细菌和病毒感染的主要机制[70]。色氨酸剥夺导致蛋白质合成减少和雷帕霉素通路激活降低，可能促成多神经肌病[71]。这种对IRS反应的代谢控制防止过度炎症并促进免疫耐受[71]。
**免疫-红系-铁代谢相互作用与营养免疫学**
除免疫-脂质、免疫-蛋白质和免疫-蛋白质相互作用外，MDD的特征还在于免疫-铁代谢和免疫-红系（红细胞功能）相互作用的改变；因此，与正常对照相比，IMDD患者的特征是血细胞比容和血红蛋白水平显著降低，红细胞数量减少[5]。此外，IMDD患者的血清铁和转铁蛋白水平显著降低，而铁蛋白和可溶性转铁蛋白受体（sTfR）血清水平升高[19, 21]。此外，这些异常与IRS激活显著相关，表明IRS反应可能是MDD中这些代谢紊乱发展的原因[5]。
红系变化被认为是慢性病贫血或炎症性贫血的结果，这在IRS激活延长的疾病中常见[5]。促炎细胞因子和铁调素诱导后者，降低血液中红细胞的活力并抑制红细胞生成[5]。已知IRS激活可诱导功能性铁缺乏，即铁被重新分布至巨噬细胞[5]。在AP反应期间，IL-6和IL-1β可能刺激肝脏中的铁调素，从而促进铁潴留并阻断膳食铁的摄取。因此，由于铁吸收减少和巨噬细胞铁潴留，血清铁水平降低，而全身铁总量不受影响[72]。
微量元素如铁和锌被宿主生物体隔离，作为调节性“营养免疫”的一部分，旨在通过使病原体缺乏微量元素来降低感染期间的致病性[73]。入侵的革兰氏阴性、革兰氏阳性细菌和病毒增殖所需的铁和锌量由此被IRS过程限制。此外，如上所述，锌水平降低可能已导致MDD中观察到的ω3 PUFA水平降低[58]。
另一种宿主防御机制涉及铁蛋白升高，从而限制铁的可用性[5, 74]。身体中的主要铁储存库是转铁蛋白，一种阴性急性期蛋白，促进铁通过血液循环运输至不同组织[75]。转铁蛋白受体促进铁从转铁蛋白进入细胞，但可溶性转铁蛋白受体在从膜结合受体裂解后可在血清中检测到[74]。血清可溶性转铁蛋白受体水平升高表明身体铁状态降低、膜转铁蛋白受体浓度降低以及IRS激活[74]。因此，由IRS激活引起的缺铁性贫血主要通过MDD患者中可溶性转铁蛋白受体水平升高指示。
**免疫-下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴相互作用**
HPA轴活性升高是稳态反应的重要组成部分，包括在MDD中。HPA轴的主要功能是释放糖皮质激素，调节免疫反应、基础代谢以及盐和水平衡，从而介导内外部应激源的影响。在1970-1980年代，MDD与HPA轴活性增加相关，证据为基线皮质醇水平升高、游离尿皮质醇水平升高、ACTH和β-内啡肽水平升高，以及这些激素逃避地塞米松的抑制作用[13, 76]。慢性高皮质醇血症可能诱导认知障碍和免疫抑制，此外还激活杏仁核并引起海马神经元损伤[77]。在MDD中，免疫功能测试（LPA测试）与HPA轴活性增强迹象之间观察到显著的负相关[14]。
然而，在IRS反应背景下，HPA轴的激活可能由促炎细胞因子（包括IL-1β、IL-6和TNF-α）引起。HPA轴通过涉及外周炎症因子的前馈机制调节，这些因子可能刺激HPA轴增加皮质醇产生，而皮质醇进而发挥抗炎作用，从而维持稳态[78]。在重度IMDD中，地塞米松后皮质醇值与IL-1β和IL-6产生增加之间观察到显著关联[17, 79]。此外，在重度MDD患者中检测到血清IL-6和sIL-2R水平与血浆皮质醇水平之间存在显著正相关[80]。这些结果表明，在MDD中，HPA轴可能被增加的炎症信号和T细胞激活刺激，这随后可能导致免疫抑制效应，如LPA测试所检测[14]。
然而，重度MDD中IRS激活与HPA轴功能之间的关系甚至更为复杂。Lowy等人[81]报告，地塞米松给药可抑制正常志愿者的LPA测试结果，而MDD患者部分逃避地塞米松抑制。此外，MDD患者在IL-1β和sIL-2R产生方面表现出地塞米松非抑制，而在正常志愿者中，地塞米松给药显著降低产生速率[16]。这一现象可解释为激活的淋巴细胞对糖皮质激素抑制的易感性较低[82, 83]。此外，糖皮质激素诱导的单核细胞依赖性增殖反应的抑制可能通过IL-2给药预防[84]，而IL-1可能抵消糖皮质激素对纯化T细胞的抑制效应[85]。因此，重度MDD中更普遍的糖皮质激素抵抗主要归因于该条件下增加的IL-1β和IL-2信号传导[27]。后来发现糖皮质激素受体功能障碍参与MDD[86, 87]。由于IRS激活伴随糖皮质激素抵抗、轴负反馈降低以及细胞因子对轴的刺激增加，可以得出结论，重度MDD中皮质醇活性增加至少部分继发于IRS和T细胞激活[27]。
**MDD的病因因素：急性和慢性心理应激源的影响**
MDD的一个显著特征是其表现贡献的病因因素阵列，以及其发作相关的各种触发因素[88]。这些因素包括心理应激源、遗传易感性、病毒感染或再激活、饮食影响（如ω-3多不饱和脂肪酸不足和高脂饮食）以及细菌易位[88]。1990年代的研究最初集中于心理应激源对人类免疫系统的影响。在此之前，动物模型中的慢性不可预测轻度应激（模拟人类意外负面生活事件）已被证明可激发外周免疫反应系统激活，如先前综述[89]。
Glaser等人[90]报告，应激导致培养上清中IL-2积累增加，伴随IL-2R表达和IL-2R信使RNA水平下调。Dobbin等人[91]证明，考试应激显著增加IL-1β产生，而IFN-γ产生和淋巴细胞增殖测试降低[92, 93]。Maes等人报告，应激刺激TNF-α、IL-1RA、IL-6、IFN-γ和IL-10的产生，以及Th1极化、T细胞激活（CD2?CD69?和CD2?HLA-DR? T细胞）和B细胞增殖（CD19?）[94]。
此外，心理应激与白蛋白水平降低；α-1、α-2、β和γ蛋白电泳部分升高；CC16水平降低；以及sIL-6R和sgp130水平升高相关，表明血清中抗炎能力减弱[46]。应激诱导的焦虑、感知紧张和痛苦的严重程度与PBMCs中这些改变相关。与分别具有升高血清ω3 PUFAs和ω3/ω6比率的个体相比，血清ω3 PUFA水平或ω3/ω6比率降低的个体对心理应激源的TNF-α和IFN-γ反应显著增强[95]。
对多发性硬化（MS）患者施加急性应激源导致IL-1β、TNF-α和IFN-γ水平升高，而IL-4水平不受影响[96]。龈沟液IL-1β水平在学业考试应激下显著升高[97]。在另一项研究中，IL-1β、IL-6和IL-10的产生在学业应激下显著增加，而IFN-γ产生减少[98]。LPS诱导的IL-6产生进一步被应激增强[99]。Steptoe等人[100]报告，在应激任务后，血清IL-6、TNF-α和sIL-1RA浓度升高，与收缩压或舒张压或脉搏率相关[100]。
一项初步荟萃分析揭示，心理应激源（如演讲应激、心理努力应激、心算和斯特鲁普测试）增加NK细胞数量和心血管指标，包括心率和收缩压（SBP）及舒张压（DBP）[101]。另一项荟萃分析表明，应激增加单核细胞、中性粒细胞和B细胞计数以及IgG水平，同时降低T细胞增殖、IL-2R表达和NK细胞活性[102]。护士的慢性职业应激与免疫功能障碍相关，证据为免疫激活（表达IL-2R的细胞计数升高，特别是CD4?CD25?细胞）和潜在的免疫抑制（自然杀伤细胞百分比降低）。激活标志物CD3?CD16CD56?细胞和血清新蝶呤的升高在高应激/低精神病理学组中最显著，而CD8?CD11b?细胞的减少在高应激/高精神病理学组中最显著[103]。
**抑郁症的临床特征或表型**
在1990年代，深度表型分析完全陌生，直到三十年后才进一步发展。在1990年代，使用基于DSM或ICD标准的MDD作为自变量，生物标志物作为因变量进行病例对照研究。尽管如此，仍努力将后者与临床特征（如疾病严重程度、忧郁特征、自杀倾向和抑郁症状的不同集群）相关联。确实，如下文详述，全面临床表型分析对于理解和探究MDD的起源和病理生理学至关重要。尽管如此，1990年代的发现为全面临床表型分析的进展奠定了基础。
疾病严重程度（通过汉密尔顿抑郁评定量表评估）与血清锌水平、运皮质激素水平[39]、血清色氨酸浓度[6, 27, 39]、白细胞、中性粒细胞和单核细胞计数、触珠蛋白水平以及血清IL-6、sIL-1RA和血浆新蝶呤浓度呈显著负相关[27, 104, 105]。
阴性急性期蛋白（如白蛋白和转铁蛋白）浓度降低对具有忧郁特征的重度IMDD表现出极好的敏感性（72%）和特异性（92%）[36]。此外，重度IMDD患者的T细胞激活在伴有忧郁症的住院患者中显著增强，且忧郁症患者中泛T、泛B、T抑制/细胞毒性和CD21? B细胞数量显著增加[24, 25]。L-色氨酸水平降低在表现出忧郁特征的患者中显著观察到[27]。此外，在抑郁样行为的啮齿动物模型中，LPS给药诱导了蔗糖偏好降低（快感缺失），这是忧郁症的关键症状[106]。这些啮齿动物行为受抗抑郁药给药影响。
关于免疫活性与自杀行为之间相关性的首次研究发表于1993年[107]。这些作者报告，未服药的企图自杀者（主要是情绪障碍患者）表现出显著升高的血清sIL-2R浓度，表明T细胞激活。Maes等人[108]报告，L-色氨酸、CD20? B细胞和CD4?/CD8? T细胞比率的季节性（包括年度）变化可作为暴力自杀的预测因子[108]。有严重自杀企图史的重度抑郁男性中血清HDL-C水平显著低于无此类行为的男性[51]。自杀性抑郁个体的T细胞主要表现Th1特征，而非自杀性抑郁患者的T细胞表现Th2特征[109]。
确立IRS激活与抗抑郁药治疗抵抗性增加之间相关性的早期论文发表于1990年代。例如，治疗抵抗性抑郁症定义为血清IL-6和sIL-1RA水平升高[31]以及血清锌和L-色氨酸浓度降低[6, 68]。
**MDD与疾病行为**
忧郁性抑郁症的植物性症状，如厌食、体重减轻、精神运动迟滞、睡眠障碍和乏力，与AP反应迹象（包括血清触珠蛋白水平升高和α-2球蛋白组分升高）呈显著正相关[28, 110]。厌食、体重减轻、不愿社交、嗜睡、不活动、不适、嗜睡和痛觉过敏是发热性传染病发作时的症状或疾病行为[111, 112]。然而，忧郁症的其他典型症状，如日间波动、早醒、自杀行为和自责感，并非疾病特征[112]。此外，疾病行为复合体是一种有组织的、短暂的状态，有益且持续约两周[112]。它允许炎症诱导的发热有助于对抗细菌和病毒感染[111]。疾病行为复合体有助于将身体资源重新分配至免疫激活和发热的高能量需求，以对抗感染[111, 112]。换句话说，疾病行为复合体使生物体经历生理和代谢变化，从而提高其抵抗感染的能力[112]。然而，单相MDD和双相重性抑郁发作并非短期（2周）状态。就疾病行为而言，IRS激活具有有益功能，而在MDE发作期间，众多NIMETOX通路具有多种有害效应，包括慢性炎症性贫血、伴有脂质损伤的氧化应激增加、对脂质部分的自身免疫反应、伴有脑L-色氨酸可用性降低的蛋白质代谢紊乱，以及伴有动脉粥样硬化性增加的脂质代谢紊乱。如下文所述，NIMETOX通路的累积效应导致神经保护减少和NIMETOX相关神经毒性增加。
**1990-2000年结论**
1990年至2000年间积累的关于NIMETOX通路相互作用的知识如图1所示。Maes[27]以及Connor和Leonard[113]报告，MDD与促炎M1细胞因子（包括IL-1β、IL-6和IFN-γ）和Th1相关细胞因子（包括IL-2和IFN-γ）水平升高相关。此外，重度IMDD中这些细胞因子异常可能诱发抑郁症状；改变脂质、蛋白质和色氨酸代谢；并诱导营养免疫，伴有锌和铁水平降低[27]。值得注意的是，这些微量元素和L-色氨酸水平降低可能促成MDE患者的抑郁症状。
图1 1990年至2000年间神经免疫、代谢和氧化应激通路相互作用知识的增加。Abbreviations: Alb albumin, Antiox antioxidant, CC16 Clara cell protein, CNS central nervous system, CRP C-reactive protein, CVD cardiovascular disorder, Fe iron, Hb hemoglobin, Hp haptoglobin, IDO indoleamine-2,3-dioxygenase, IL-1R IL-1 receptor, IFN interferon, M1: M1 macrophage, RBC red blood cells, RCT reverse cholesterol transport, sTfR soluble transferrin receptor, Tf transferrin, Th1 T helper 1, TNF tumor necrosis factor, TRP tryptophan, TRYCATs tryptophan catabolites, TSP total serum albumin
1990年代的研究表明，细胞因子产生增加在心理应激导致MDD的机制中发挥重要作用[113]。然而，仅在过去的二十年中，研究人员才全面了解在调节与MDD相关的IRS/CIRS比率方面最具影响力的特定心理应激源，即不良童年经历（ACEs），如下所述。
必须强调，大多数发现是在IMDD患者以及双相障碍（BD）的重度MDE和躁狂症患者中获得的，且这些通路的异常在忧郁性抑郁症患者中最显著。仅在三十年后，急性期的临床表型在评估患者免疫状态方面才被证明至关重要。此外，MDD急性期的特征是免疫抑制以及IRS和CIRS的激活。三十年后，研究人员证明，IRS/CIRS的失衡是各种MDD表型的显著风险因素。
Licinio和Wong提出，IRS激活是一种非常合理的机制，用以阐明抑郁症的波动性特征，表现为严重发作期后可能继以部分或完全缓解期[114]。仅在二十年后，变得明确的是，病程轨迹是MDD相关NIMETOX通路以及临床现象学的最重要修饰因子之一。在1990年代，出现了一个关于细胞因子在CNS中作用的重要命题。这些细胞因子可能调节抑郁症状的生物学基础并调节应激反应系统，如Kronfol和Remick[115]以及Licinio和Wong[114]的著作所述。最重要的是，这些细胞因子同时参与神经毒性和神经保护[114]。仅在二十年后，变得明确的是，神经毒性与神经保护力量之间的平衡构成MDD病因学中最重要的因素，众多NIMETOX通路在免疫相关神经毒性比率升高和神经保护降低中发挥作用。
**基于2000年至2026年间发现的NIMETOX通路最新知识**
**系统性综述和荟萃分析时代**
众多荟萃分析表明，NIMETOX系统的各种组分在诊断为MDD的个体中表现出异常。首先，大量综述和重叠荟萃分析表明MDD与促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α、sIL-2R和IL-1β）和APPs（如CRP和触珠蛋白）水平升高相关，证实了1990年代的发现。此外，这些分析揭示了MDD中其他的促炎细胞因子，特别是IL-12和IL-18[116,117,118,119,120,121]。这些发现表明白细胞（包括中性粒细胞、粒细胞、单核细胞和自然杀伤细胞）数量增加，中性粒细胞/淋巴细胞比率升高，以及激活T细胞增加[122, 123]。此外，在MDD患者中观察到促炎细胞因子和趋化因子（如CCL2）以及免疫调节细胞因子（包括IL-10）的基因表达增加[124]。这些发现对于MDD的免疫相关神经毒性/神经保护理论的重要性不可忽视，因为众多促炎细胞因子——如IL-1β、IL-6、IL-2、IL-8、IFN-γ和IL-17——以及各种趋化因子，包括CCL2、CCL5和IP10，已被证明具有神经毒性效应。这些效应可能损伤神经元或破坏其功能调节[2]。
两项荟萃分析表明，MDD的特征是抗氧化防御降低以及氧化应激生物标志物升高[125, 126]。结果证实，与对照组相比，MDD个体中抗氧化剂（如白蛋白、HDL-C、锌和总抗氧化能力）水平降低，而血清过氧化物和自由基水平升高[126]。此外，MDD个体中维生素C和对氧磷酶1（PON1）活性显著低于对照个体[126]。PON1是一种与HDL颗粒结合的抗氧化酶，在决定HDL-C的抗氧化、抗炎和抗动脉粥样硬化特性中发挥重要作用[127]。
Liu等人[126]报告，与对照受试者相比，MDD患者中氧化损伤产物（如丙二醛（MDA）（在红细胞和血清中）和8-F2-异前列腺素）水平升高。此外，在重度MDD患者中观察到晚期氧化蛋白产物（AOPPs）浓度升高，表明氯应激对蛋白质的有害效应[128]。其他发现表明DNA氧化损伤增加以及多种抗氧化剂（包括硫醇（-SH）、过氧化氢酶、尿酸、谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶和铁诱导抗氧化剂）水平降低[7, 125, 129, 130]。值得注意的是，线粒体功能（包括电子传递链）的继发性损伤可能在MDD中明显[131]。
最近的荟萃分析表明MDD中动脉粥样硬化性增强，特征为Castelli风险指数1（总胆固醇/HDL-C）升高、血浆动脉粥样硬化指数（甘油三酯/HDL-C）升高、HDL-C水平降低以及RCT指数降低[53, 132]。另一项荟萃分析揭示，与健康对照受试者相比，诊断为MDD的个体表现出ω3 PUFAs（特别是EPA和DHA）水平降低[133]。
