致癌型Ras会促使EED降解和PRC2功能异常，从而推动侵袭性鳞状细胞癌的发展

《Nature Communications》：Oncogenic Ras drives EED degradation and PRC2 dysfunction to promote aggressive squamous cell carcinoma

　　

摘要

鳞状细胞癌是一种常见的上皮恶性肿瘤，通常与EZH2的过度表达有关，而这种表达与肿瘤的侵袭性生长及不良预后相关。EZH2是多梳抑制复合物2（PRC2）的催化亚基，该复合物能够引入抑制性的H3K27me3组蛋白标记，但目前PRC2在鳞状细胞癌发病机制中的作用仍未明确。在本研究中，我们发现了一个矛盾现象：尽管EZH2水平升高，但在人类鳞状细胞癌及其对应的鼠模型中，由PRC2介导的H3K27me3标记却显著减少。从机制上分析，我们发现致癌的Ras信号通路会导致PRC2的EED亚基被降解，从而破坏PRC2的功能并降低H3K27me3的水平。EED的缺失会使角质形成细胞转变为具有侵袭性的肿瘤特异细胞状态，同时还会产生一些旁分泌因子，这些因子会改变肿瘤微环境，进而促进肿瘤转移。值得注意的是，重新引入EED可以通过恢复PRC2的结构完整性和H3K27me3水平来抑制肿瘤生长，这表明这种表观遗传紊乱是可逆的。这些研究结果将致癌信号通路与表观遗传重编程联系起来，并指出重建PRC2功能可能是治疗上皮癌症的一种潜在方法。