由截短突变型NEK1s形成的核凝聚物会阻碍核糖体RNA的生成，并导致马达蛋白功能异常

《Nature Communications》：Nuclear condensates formed by truncated mutant NEK1s impede ribosomal RNA biogenesis and drive motor dysfunction

　　

摘要

NIMA相关激酶1（NEK1）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，属于肌萎缩侧索硬化症（ALS）的致病风险变异体。虽然全长NEK1参与多种细胞过程，如DNA损伤反应和微管稳定性，但NEK1无义突变在ALS中的致病机制仍不明确。本研究发现，由ALS相关的NEK1无义突变产生的三种截短形式的NEK1会从细胞质转移到细胞核中，呈现核内定位特征，并同时形成类似液体的核质团块。与野生型NEK1在细胞质中的均匀分布不同，这些定位于细胞核的截短突变体在细胞内及体外都容易发生液-液相分离。从机制上来看，这些截短型的NEK1会与核仁蛋白FBL相互作用，从而干扰核糖体RNA的合成与翻译。表达截短型NEK1突变的转基因果蝇会出现运动功能障碍且存活时间缩短，而表达ALS相关NEK1突变的敲入转基因小鼠模型也表现出运动缺陷以及核糖体RNA代谢紊乱。这些研究结果表明，表达截短型NEK1的ALS相关突变体会通过干扰核糖体RNA代谢引发细胞毒性，同时也揭示了NEK1在ALS发病机制中的一种功能获得型作用。